鄭時玉 周新成 石國兒 鄧茜 李海莉 郭亞男 陳潔

肺混合性鱗狀細胞和腺性乳頭狀瘤（mixed squamous cell and glandular papilloma，MSCGP）是一種極其罕見的肺部腫瘤。截止2019年8月英文文獻共報道20例，中文文獻共報道10例，且多為個案報道。如果對本疾病認識不足，尤其是在活檢及冷凍切片診斷中，會很容易造成誤診，進而影響患者治療。本文現(xiàn)報道收治的4例肺MSCGP患者，并結合相關文獻探討肺MSCGP的臨床及病理學特征。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2016年至2019年寧波市第二醫(yī)院收治的4例肺MSCGP患者，其中男2例，女2例，年齡 53～70（57.5±7.2）歲；分別以咳嗽 1 個月、胸痛 1 周、體檢發(fā)現(xiàn)肺結節(jié)3、5個月入院就診。CT檢查顯示肺內見結節(jié)狀高密度影，邊界較清或不清，可呈分葉狀，遠端肺實質伴節(jié)段肺不張或實變，腫塊局部與胸膜粘連1例（圖1），抗感染3、5個月后腫塊未見明顯改變2例，影像學檢查考慮肺惡性腫瘤2例。男性吸煙患者1例，吸煙30年，約2支/d。行肺楔形切除2例，肺葉切除2例。出院后隨訪2～30個月，均無復發(fā)及轉移。

圖1 肺混合性鱗狀細胞和腺性乳頭狀瘤的CT表現(xiàn)

1.2 病理檢查方法 切除標本經10%中性甲醛溶液固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色。免疫組化染色采用EnVison兩步法，所有一抗、二抗及二氨基聯(lián)苯胺顯色劑均為福州邁新生物技術開發(fā)有限公司產品，選用抗體包括廣譜細胞角蛋白（CK-pan）、波形蛋白（Vimentin）、細胞角蛋白 5/6（CK5/6）、抑癌基因 p63、p40、細胞角蛋白 7（CK7）、甲狀腺轉錄因子-1（TTF-1）、天冬氨酸肽酶A（Napsin A）、增殖細胞核抗原Ki-67。免疫組化以PBS代替一抗為陰性對照，以已知的陽性對照片為陽性對照，切片均經3位主任醫(yī)生閱片，確保結果真實可靠。以腫瘤細胞胞質/細胞膜/細胞核內出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性，無著色為陰性。

2 結果

2.1 巨檢 4例肺MSCGP患者的肺腫瘤分別位于左上肺、左下肺、右中肺及右下肺，其中右下肺者見結節(jié)2枚；腫瘤體積最大者為5.0 cm×4.0 cm×3.0 cm，最小者0.7 cm×0.5 cm×0.5 cm，其中質地硬1例，界不清1例，伴黏液感2例；腫瘤最大者周圍肺組織伴不同程度的實變。

2.2 鏡檢 肺MSCGP分為兩種組織學結構，組織學結構一（圖2a-c，插頁）：3例患者肺腫瘤位于擴張的小支氣管或細支氣管腔內，局灶延伸至肺泡腔；腫瘤與肺組織界限較清，局灶呈乳頭狀生長，乳頭軸心為纖維血管組織伴急、慢性炎細胞浸潤；被覆鱗狀上皮及腺上皮，與正常的支氣管上皮相移行，腺上皮分別為假復層纖毛/非纖毛立方及柱狀細胞，部分為黏液柱狀細胞，均見基底細胞，鱗狀上皮及腺上皮可見移行，有類似腺上皮鱗化的過程；腺上皮有時會形成乳頭或微乳頭，并延伸脫落至鄰近的肺泡腔，2例患者見黏液滲出。組織學結構二（圖2d，插頁）：1例患者可見位于肺外周部邊界清楚的2枚小結節(jié)，直徑為0.7、0.8 cm，位于支氣管腔外，排列呈乳頭狀結構，乳頭狀結構表面被覆腺上皮，乳頭軸心大部分為鱗狀上皮，此組織學結構罕見。4例患者被覆上皮均未見異型、核分裂象及壞死。周圍肺組織肺泡間隔稍增寬，可見炎細胞浸潤，肺泡腔內充滿粉染滲出液。

2.3 免疫組化 4例患者腫瘤細胞均表達CK-pan，鱗狀上皮及基底細胞均表達p63、p40、CK5/6，所有腫瘤細胞均不表達Vimentin、Napsin A，Ki-67增殖指數(shù)＜5%，組織學結構一中的3例患者鱗狀上皮及腺上皮均表達CK7及TTF-1，組織學結構二中的1例患者僅腺上皮表達 CK7及 TTF-1（圖 3，插頁）。

圖2 肺混合性鱗狀細胞和腺性乳頭狀瘤常規(guī)病理檢查所見[a：腫瘤位于擴張的細支氣管腔內（HE染色，×40）；b：腫瘤呈乳頭狀生長，被覆腺上皮及鱗狀上皮，見黏液柱狀細胞（HE染色，×40）；c：腺上皮形成乳頭或微乳頭，并脫落至鄰近的肺泡腔，易誤診為腺癌（HE染色，×100）；d：腫瘤排列呈乳頭狀結構，乳頭狀結構表面被覆腺上皮，乳頭軸心大部分為鱗狀上皮（HE染色，×40）]

圖3 肺混合性鱗狀細胞和腺性乳頭狀瘤免疫組化檢查所見[a、b：組織學結構一分別表達p63、甲狀腺轉錄因子-1（×40）；c、d：組織學結構二分別表達p63、甲狀腺轉錄因子-1（×40）；e、f：組織學結構一類似浸潤性區(qū)域表達p63及甲狀腺轉錄因子-1（×100）]

3 討論

肺孤立性乳頭狀瘤是一種少見的腫瘤。1998年，F(xiàn)lieder等[1]將肺孤立性乳頭狀瘤分為鱗狀上皮乳頭狀瘤、腺性乳頭狀瘤及MSCGP，其中肺MSCGP最少見（約占15%）；患者發(fā)病年齡11～75歲，中位年齡58歲,男女比例約2∶1[1-10]；而本文患者2例男性，2例女性，平均發(fā)病年齡57歲；可以推測本病好發(fā)于中老年人。

Flieder等[1]根據生長部位將乳頭狀瘤分為中央支氣管內型及周圍細支氣管型。文獻報道肺MSCGP多為中央型MSCGP，少部分為周圍型MSCGP[1-10]。本研究報道3例為周圍型MSCGP，其中2例位于細支氣管腔內，1例位于細支氣管腔外。中央型MSCGP支氣管鏡下MSCGP可形成疣樣或菜花狀腫塊，但有時僅表現(xiàn)為支氣管黏膜腫脹，CT檢查結果未見異常表現(xiàn)[2]。顯微鏡下3例患者可見乳頭狀病變位于支氣管內，被覆柱狀上皮及鱗狀上皮，且與正常的支氣管黏膜上皮相延續(xù)，部分周圍型病變，乳頭延伸脫落至肺泡腔，部分患者黏液細胞較多，可形成黏液湖，容易誤診。1例患者肺腫瘤位于支氣管腔外，排列呈乳頭狀結構，乳頭狀結構表面被覆腺上皮，乳頭軸心大部分為鱗狀上皮，考慮起源于化生的細支氣管。Yabuki等[3]報道了1例非支氣管來源的MSCGP，腫塊最大徑為11 cm，位于胸膜下，鏡下顯示病變主要沿著纖維化的肺泡間隔及化生的細支氣管生長，由此推測腫瘤可能起源于化生的細支氣管。Kadota等[4]首次對1例MSCGP患者進行細胞學報道，支氣管刷檢細胞學顯示鱗狀上皮輕度不典型增生，柱狀細胞核無不典型增生。

有研究發(fā)現(xiàn)1例72歲吸煙男性肺MSCGP中抑癌基因p16 Ink4a陽性表達[5]，多位學者對腫瘤細胞中的HPV進行檢測，結果均未發(fā)現(xiàn)HPV感染的證據[6-8]。Huang等[9]首次在18歲非吸煙男性MSCGP患者中檢測出HPV陽性及鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B基因變異，由此推測HPV感染及鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B基因變異可能在年輕非吸煙患者的發(fā)病中起到一定的作用。有文獻報道肺MSCGP吸煙者占比超過50%，因此筆者推測肺MSCGP的發(fā)生、發(fā)展與吸煙具有一定的關系[8]。

肺MSCGP需要與下列腫瘤鑒別[6]：（1）腺癌：MSCGP腺上皮有時會形成乳頭或微乳頭，并延伸脫落至鄰近的肺泡腔，容易誤診為乳頭或微乳頭型腺癌，當富含黏液細胞時，易誤診為黏液腺癌；腺癌細胞有異型性，無基底細胞，p40及CK5/6陰性。而MSCGP未見細胞異型性，可見基底細胞，p40及CK5/6陽性。（2）黏液表皮樣癌：由表皮樣細胞、產黏液細胞及中間型細胞組成的惡性腫瘤，邊界不清，表皮樣細胞缺少細胞間橋及角化，未見假復層纖毛/非纖毛柱狀上皮；而MSCGP邊界較清，鱗狀上皮可見細胞間橋及局灶角化。（3）纖毛黏液結節(jié)性乳頭狀腫瘤：由纖毛柱狀細胞、黏液細胞及基底細胞組成的乳頭狀腫瘤，與MSCGP在細胞構成上類似；但是MSCGP主要發(fā)生在支氣管腔內，可見與支氣管黏膜上皮延續(xù)，并可見鱗狀上皮；纖毛黏液結節(jié)性乳頭狀腫瘤主要發(fā)生在肺的周邊部（支氣管外），未見鱗狀上皮。（4）細支氣管鱗狀上皮化生：鱗狀上皮化生與MSCGP鱗狀細胞區(qū)域類似，但MSCGP在結構上更加復雜，可見乳頭狀結構，CT檢查結果可見孤立性的結節(jié)；而鱗狀上皮化生常常僅在纖維鏡下可見，不形成占位性病變。

肺MSCGP一般通過肺楔形或肺葉切除可以達到根治目的。但Fabrice等[2]報道了1例發(fā)生在右主支氣管的MSCGP，僅支氣管鏡下見黏膜腫脹，該病變經支氣管鏡下的電切術切除，隨訪2年無復發(fā)。MSCGP也可發(fā)生惡變，Lagana等[10]2011年報道了1例起源于周圍型MSCGP的多形性癌（梭形細胞和鱗狀細胞癌）。Stavros等[8]報道了1986年至2008年收集的5例肺MSCGP病例，其中2例惡變?yōu)橄侔┖偷图墑e癌。因此就目前的病例報道及隨訪資料并不能掌握其長期的生物學行為，需要收集更多的病例及隨訪資料以獲得更準確的結論。肺MSCGP是良性腫瘤還是具有惡性潛能的腫瘤有待進一步討論。