王劍

天津港口醫(yī)院內(nèi)分泌科 (天津 300456)

據(jù)統(tǒng)計，全球大約有3.87億人患有糖尿病，每年約有500萬人死于糖尿病，其中2型糖尿病約占95%[1]。糖尿病是一種代謝性疾病，主要征象為高血糖，人體長期處于高血糖的狀態(tài)下，會損害全身組織，如眼、心臟、血管、腎、神經(jīng)等，導(dǎo)致器官出現(xiàn)功能障礙，甚至致殘、致死[2]。目前，臨床尚無根治糖尿病患者的特效手段，患者可以通過檢測血糖、運動治療、飲食治療、藥物治療等方式控制血糖水平。臨床上的口服降糖藥種類繁多，且治療機制各不相同，現(xiàn)將糖尿病患者口服降糖藥治療的研究進(jìn)展綜述如下。

1 糖尿病患者的治療原則

糖尿病患者以高血糖為主要特征，若患者長期處于高血糖狀態(tài)，會使血管堵塞，并發(fā)心血管疾病等嚴(yán)重病癥，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。為了最大限度地改善患者的高血糖狀態(tài)，并維持正常的血糖水平，治療糖尿病患者應(yīng)遵循飲食治療、運動治療、糖尿病教育、自我血糖監(jiān)測、藥物治療五大基本原則。其中藥物是治療糖尿病患者的基礎(chǔ)，臨床常用的治療2型糖尿病患者的藥物主要包括胰島素和口服降糖藥。但醫(yī)師首先應(yīng)根據(jù)糖尿病患者的實際病情使用階梯方式進(jìn)行治療，如飲食控制和運動療法，使患者實行健康的生活方式2～3個月，若血糖仍未達(dá)標(biāo)，則需口服降糖藥。臨床上的口服降糖藥種類繁多，藥理機制、服用劑量、用藥時機等各不相同，因此應(yīng)根據(jù)藥物的特點，并結(jié)合患者的實際情況，為患者選擇合適的降糖藥物，合理制定服藥計劃，最大限度地改善患者的血糖水平。

2 口服降糖藥的種類

2.1 雙胍類藥物

二甲雙胍是口服降糖藥的主要代表，因其可以與其他作用機制的口服藥物、胰島素全程聯(lián)合使用，在《中國2型糖尿病防治指南》(2017版)中已被列為口服降糖藥的一線首選藥物。二甲雙胍可以恢復(fù)胰島素對腺苷環(huán)化酶的抑制作用，抑制腸道對葡萄糖的吸收，從而抑制肝糖原的異生，降低肝糖的輸出，改善胰島素的敏感性，增加葡萄糖被肌肉、脂肪等外周組織攝取與利用，促使糖無氧酵解，充分發(fā)揮藥物的降糖作用[3]；除降糖作用外，二甲雙胍還可以用于高胰島素血癥患者的治療中，減輕患者的體重。Tang等[4]研究顯示，給予糖尿病患者單獨使用二甲雙胍，可以降低1.0%～1.5%的糖化血紅蛋白(HbA1c)，且不會導(dǎo)致患者發(fā)生低血糖。Minacapelli等[5]認(rèn)為，將二甲雙胍與噻唑烷二酮類降糖藥、小腸糖苷酶抑制藥、磺脲類促泌藥等合用，效果優(yōu)于單獨用藥的效果；與胰島素聯(lián)合使用，可以減少胰島素的用量。但二甲雙胍的不良反應(yīng)主要為消化道癥狀，如惡心、腹瀉、腹脹等，因此醫(yī)師在使用其治療糖尿病患者時，起始劑量應(yīng)較小，判斷患者的耐受程度后，根據(jù)患者病情調(diào)整劑量，以免發(fā)生不良反應(yīng)。

2.2 磺脲類促泌藥

在《中國2型糖尿病防治指南》(2017版)中，磺脲類促泌藥被選為一線備選和二線降糖藥物，主要適用于新診斷的非肥胖2型糖尿病患者?；请孱惔倜谒幙梢灾苯幼饔糜谝葝uB細(xì)胞的K+-ATP通道，結(jié)合B細(xì)胞膜外側(cè)特異性受體，關(guān)閉ATP敏感性鉀通道，限制鉀離子外流，開放鈣離子通道，從而使鈣離子內(nèi)流刺激胰腺，釋放胰島素，起到降糖的作用[6]?；请孱惔倜谒幰寻l(fā)展至三代，目前臨床常用的有格列齊特、格列喹酮等二代藥物及格列美脲三代藥物。對于餐后血糖明顯升高的糖尿病患者，醫(yī)師可以給予格列喹酮等短效制劑；對于基礎(chǔ)血糖、餐后血糖均升高明顯的患者，可以給予格列美脲、格列齊特等中長效制劑；若患者伴隨腎功能減退情況，則給予格列喹酮治療[7]。單獨使用磺脲類促泌藥或者與其他藥物聯(lián)用，患者均可發(fā)生低血糖、皮膚瘙癢、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，最常見的是低血糖，因此在實際治療中，醫(yī)師不推薦其與胰島素聯(lián)合使用。

2.3 α-糖苷酶抑制劑

國內(nèi)常見的α-糖苷酶抑制劑主要有米格列醇、阿卡波糖、伏格列波糖等，通常于患者進(jìn)食第一口食物后服用。α-糖苷酶抑制劑適用人群為以碳水化合物為主食、使用胰島素或二甲雙胍后基礎(chǔ)血糖達(dá)標(biāo)但餐后血糖未達(dá)標(biāo)的患者，此藥可以抑制小腸刷狀緣葡萄糖苷酶的活性，延緩多糖或雙糖向單糖的轉(zhuǎn)化過程，從而降低患者的餐后血糖，使得HbA1c降低0.50%，并使患者的體重下降[8]。李金超和高金松[9]給予對照組地特胰島素治療，在此基礎(chǔ)上給予試驗組α-糖苷酶抑制劑治療，兩組治療前的餐后2 h血糖(2 h PG)、空腹血糖(FPG)、HbA1c差異均較小(P>0.05)；治療2個月后，觀察組的2 h PG、FPG、HbA1c均低于對照組(P<0.05)；說明地特胰島素聯(lián)合α-糖苷酶抑制劑治療的血糖指標(biāo)改善情況優(yōu)于單獨使用地特胰島素。但α-糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng)主要有排氣增多、腹脹等胃腸道反應(yīng)。若患者小劑量服用此藥，并逐漸加量，可以減輕胃腸道反應(yīng)；若患者發(fā)生低血糖，應(yīng)給予蜂蜜或葡萄糖糾正低血糖，效果優(yōu)于食用蔗糖、淀粉類食物。

2.4 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑可以抑制腎臟SGLT2對葡萄糖的重吸收，從而促進(jìn)糖的排泄，降低糖尿病患者的血糖水平[10]。由于SGLT2不依賴于胰島素分泌及B細(xì)胞功能，因此適用于對胰島素、二甲雙胍不耐受的患者或B細(xì)胞功能損傷嚴(yán)重的患者。溫小花等[11]研究報道，SGLT2主要在患者腎臟S1節(jié)段表達(dá)，具有低親和力與高轉(zhuǎn)運能力，參與腎臟90%葡萄糖的重吸收。有研究表明，在臨床隨機對照雙盲試驗中，在其他降糖藥物基礎(chǔ)上給予2型糖尿病患者SGLT2抑制劑，可以有效控制血糖水平及糖代謝平衡，長期維持血糖正常，且患者耐受性高[12]；此外，SGLT2還可以阻止患者總膽固醇水平上升，并使其維持在較為穩(wěn)定的狀態(tài)，改善患者的脂質(zhì)代謝，降低心臟低密度脂蛋白(LDL)活性，避免膽固醇在血管內(nèi)過度積聚，進(jìn)而降低動脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險[13]。

3 小結(jié)

糖尿病的致病因素較多，二甲雙胍、磺脲類促泌藥、α-糖苷酶抑制劑、SGLT2抑制劑等均是治療該病患者的降糖藥物，但不同藥物的作用機制、藥理性質(zhì)、臨床特點、不良反應(yīng)存在差異。因此，醫(yī)師在為患者選擇藥物時，應(yīng)對醫(yī)學(xué)界最近的糖尿病患者治療進(jìn)展進(jìn)行細(xì)致地研究，充分掌握不同藥物的降糖特點，綜合患者的服藥依從性、藥物不良反應(yīng)、治療費用等信息，為患者制定合理、科學(xué)的個體化治療方案，最大限度地保證藥物的治療效果，使患者的血糖持續(xù)控制在合理的范圍內(nèi)，以便緩解癥狀，降低糖尿病導(dǎo)致患者全身器官功能受損的風(fēng)險。