李玉珍 吳萍

白銀市第一人民醫(yī)院，甘肅 白銀730900

偽膜性腸炎主要是在使用抗菌藥物后導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，從而使艱難梭狀芽孢桿菌大量繁殖，產(chǎn)生毒素，破壞腸道屏障功能，嚴(yán)重程度可自輕微腹瀉至偽膜性腸炎、膿毒性休克甚至多臟器衰竭死亡［1］，臨床主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、腹脹，嚴(yán)重時(shí)發(fā)熱、白細(xì)胞升高?？咕幬镆鸬亩馗腥灸軌蛞疳t(yī)生注意，而醫(yī)生大多忽視了聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑也是導(dǎo)致偽膜性腸炎發(fā)生的重要因素。本文就臨床藥師參與1例抗菌藥物聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑引發(fā)的重癥偽膜性腸炎的治療進(jìn)行分析，為臨床安全用藥提供參考。

1 病例資料

1.1 患者基本情況 患者，男，92歲，身高168cm，體重65kg，主因“突發(fā)意識混亂6小時(shí)余”入住神經(jīng)內(nèi)科?，F(xiàn)病史：患者于入院前6小時(shí)在午餐后出現(xiàn)意識混亂，不能辨別家人及其環(huán)境，并出現(xiàn)胡言亂語，家人未予重視，在家中休息，后逐漸出現(xiàn)意識障礙，不語，肢體活動(dòng)減少，患者未述頭痛，無惡心、嘔吐，無四肢抽搐，無口眼歪斜、流涎，2019年9月9日急診入院，行頭顱MRI檢查雙側(cè)側(cè)腦室周圍、放射冠區(qū)腦白質(zhì)病，脫髓鞘病變；雙側(cè)額葉皮質(zhì)區(qū)級右側(cè)小腦腔隙性梗死；老年腦。入院診斷腦梗死。患者自發(fā)病以來無發(fā)冷、發(fā)熱，無大小便失禁，近期飲食睡眠尚可，體重未見下降。既往史：高血壓病史10年，自服降壓藥，血壓控制理想，冠心病病史10年余，口服拜阿司匹林；骨關(guān)節(jié)病多年，服用鎮(zhèn)痛藥及活血藥。藥物過敏史：青霉素過敏。體格檢查：T 36.9℃，P 79次/分，R 20次/分，BP 116/60mmHg，患者神志清，精神差，回答不切題，查體不能配合，四肢肌力粗測5-級。

1.2 主要化驗(yàn)指標(biāo) 血細(xì)胞分析：WBC 21.71×109/L，RBC 2.60×1012/L，Hb 69g/L，MCHC 285g/L，N 87.54%，BUN 15.76mmol/L，SCr 134.46umol/L，GLU 5.86mmol/L，肝功、凝血四項(xiàng)正常，PCT 0.14ng/ml，CRP 69mg/l。

1.3 入院診斷 入院診斷：1.腦梗死；2.貧血；3.高血壓?。?.冠狀動(dòng)脈硬化心臟病，補(bǔ)充診斷消化道出血。

2 診療經(jīng)過

2.1 主要診療經(jīng)過9月9日患者血常規(guī)示中度貧血合并細(xì)菌感染，查體腹肌緊張，未見壓痛及反跳痛，急查胸腹部CT示：①肺氣腫；②心臟略大，房室內(nèi)密度減低，貧血可能性大；③兩下背側(cè)胸膜略厚；左腎多發(fā)囊腫；主治醫(yī)生分析貧血原因可能由消化道出血和造血系統(tǒng)病變所致，急性消化道出血導(dǎo)致的缺血缺氧性腦病。靜滴頭孢他啶（2g q12h），靜滴泮托拉唑（80mg q12h），口服云南白藥（0.4g tid）。9月10日患者意識好轉(zhuǎn)，午時(shí)突發(fā)寒戰(zhàn)、一過性哮喘，后自行緩解。解柏油樣便7次，總量約800mL，便常規(guī)示潛血3+。為明確出血原因行胃鏡檢查，示潰瘍破裂導(dǎo)致消化道出血，即臨時(shí)靜滴卡絡(luò)磺鈉（80mg qd）和紅細(xì)胞懸液（2U bid）。頭顱MRI可見小灶新發(fā)腦梗死，血培養(yǎng)危急值回報(bào)（-）。消化道出現(xiàn)經(jīng)對癥處理，有所好轉(zhuǎn)，調(diào)整靜滴奧美拉唑（40mg q12h）。肝膽外科會診后考慮患者腹腔感染轉(zhuǎn)入肝膽外科。9月11患者出現(xiàn)煩躁不安，意識混亂，躁動(dòng)時(shí)呼吸30～40次/分，間歇性喘息，血氧飽和度＞95%，間斷發(fā)熱，體溫在37～38.5℃波動(dòng)，全天解柏油樣便700mL，WBC 18.0×109/L，Hb 100g/L，N 85.6%，BUN 9.41mmol/L，SCr 131.1μmol/L，PCT 1.64ng/mL，ALB 30.6g/L，PA 119mg/L?；颊呔皴e(cuò)亂，肌注氟哌啶醇2.5mg，心理衛(wèi)生科會診考慮患者為譫妄狀態(tài)，建議口服奧氮平2.5mg，使用1次，未再服用。藥師會診建議：①血常規(guī)較前無明顯變化，停頭孢他啶，更換為靜滴美羅培南（1g q12h）；②靜注生長抑素（3mg q12h）；③患者禁食水，給予腸外營養(yǎng)治療。9月12日～13日輸注冰凍血漿225mL，175mL，ALB 20.2g/L，PA 62mg/L，繼續(xù)原治療方案，盡早啟動(dòng)腸內(nèi)營養(yǎng)。9月17日患者突然發(fā)熱，體溫高達(dá)39℃，大便黃褐色帶少量鮮血，總量約800mL，WBC 19.29×109/L，Hb 106g/L，N 85.9%，BUN 8.48mmol/L，SCr 93.5umol/L，PCT 1.74ng/ml，ALB 20.1 g/L，PA 79mg/L。急診行胃鏡提示：胃潰瘍恢復(fù)期，偽膜性腸炎，缺血性腸病。病理結(jié)果：乙狀結(jié)腸潰瘍伴黏膜中度慢性炎癥，輕度急性活動(dòng)。臨床藥師會診分析偽膜性腸炎由于使用頭孢他啶、美羅培南和質(zhì)子泵抑制劑所致，建議：①停美羅培南，給予口服甲硝唑（500mg bid）；②停奧美拉唑，改用口服西咪替?。?.2 tid）。③口服枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒（1g bid）調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)治療；④密切監(jiān)測患者用藥情況。

2.2 治療前后化驗(yàn)指標(biāo)及臨床癥狀變化9月19日甲硝唑治療3天，患者無發(fā)熱，寒戰(zhàn)，精神狀態(tài)轉(zhuǎn)好，大便呈黃褐色，便中鮮血較前減少。WBC 28.89×109/L，Hb 99/L，N 91.8%，BUN 9.78mmol/L，SCr 101.6μmol/L，PCT 1.52ng/mL；便涂片：霉菌孢子及菌絲少量。臨床藥師建議：①腸道感染以艱難梭菌為主，暫不予使用抗真菌藥物；②?？莶輻U菌二聯(lián)活菌顆粒，更換為口服枯草桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊（420mg tid）；③給予碳酸氫鈉漱口預(yù)防真菌進(jìn)一步定植；④繼續(xù)復(fù)查便真菌涂片。9月25日甲硝唑治療8天，WBC 8.21×109/L，Hb 88/L，N 70.44%，BUN 6.68mmol/L，SCr 115.5μmol/L，ALB 35.9g/L，PA 89mg/L。9月27日便常規(guī)正常，停甲硝唑；給予乳果糖口服液（20ml qd）。10月6日患者夜間進(jìn)食牛奶后再次出現(xiàn)腹痛、腹瀉伴發(fā)熱，體溫達(dá)38.5℃，大便6次，出現(xiàn)膿便，便常規(guī)+隱血實(shí)驗(yàn)，黏液便，WBC滿視野/HP，RBC 1～3個(gè)/HP，潛血1+；患者再次出現(xiàn)艱難梭菌感染相關(guān)癥狀，藥師建議：①口服甲硝唑（500mg bid）；②便培養(yǎng)。10月7日患者大便2次，腹痛腹瀉癥狀明顯緩解。藥師建議：①繼續(xù)口服甲硝唑14天；②持續(xù)監(jiān)測便常規(guī)、潛血；③調(diào)整患者膳食結(jié)構(gòu)；④根據(jù)病情變化調(diào)整治療方案。10月20日患者痊愈出院。

10月28日患者在家中無明顯誘因再次出現(xiàn)腹脹、腹瀉、發(fā)熱癥狀，體溫最高達(dá)38.9℃，每天解黏液便3～5次，便中無鮮血，無黑便，自行口服甲硝唑（500mg bid）體溫可降至正常，但仍有消化道癥狀。11月1日門診就診，便常規(guī)：黏液便，WBC2+，潛血±，于當(dāng)日收住院。WBC 5.83×109/L，Hb 115g/L，N 49.74%，BUN 3.35mmol/L，SCr 116.5μmol/L，ALB 48.8g/L，PA 89mg/L。臨床藥師重新評估感染程度，為輕中度感染，建議口服甲硝唑（500mg bid）14天。11月15日患者各項(xiàng)指標(biāo)正常，痊愈出院，囑患者少食多餐。出院后隨訪患者至今，再未發(fā)作。

2.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.3.1 胃出血病因分析?；颊吒啐g，因骨關(guān)節(jié)病長期間斷服用美洛昔康分散片、布洛芬緩釋膠囊等非甾體抗炎藥止痛，長期使用拜阿司匹林聯(lián)合非甾體抗炎藥增加發(fā)生消化道潰瘍風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)出血或穿孔；長期服用活血藥復(fù)方丹參片，因其含有冰片，相對寒涼，對胃有一定的刺激作用；多重因素致患者出現(xiàn)潰瘍出血。該患者在服用此類藥物時(shí)應(yīng)口服胃黏膜保護(hù)劑，而止痛藥、活血化瘀藥不宜長期、聯(lián)合使用。

2.3.2 譫妄病因分析?；颊咧委煹倪^程中出現(xiàn)譫妄等精神癥狀，是由于胃腸道重癥感染所致還是消化道出血造成腦部供血不足值得進(jìn)一步分析，臨床藥師認(rèn)為由消化道出血致腦供血不足引起。患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞很高，感染所致，與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。該患者抗菌藥物聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑共使用8天，即出現(xiàn)菌群失調(diào)，發(fā)生二重感染。

2.3.3 抗菌藥物品種和劑量。根據(jù)《中國成人艱難梭菌感染診斷和治療專家共識》［2］，重癥感染伴腹瀉患者，血肌酐較基線升高＞50%，口服萬古霉素125mg溶液，q6h。該患者再次入院后，重新評估患者感染程度，結(jié)合前期抗感染治療情況，口服甲硝唑治療有效，考慮萬古霉素的副作用，故繼續(xù)使用甲硝唑治療。高齡患者肝腎功能呈生理性減退，代謝減慢，抗菌藥物使用成人劑量的1/2～2/3。該患者頭孢他啶日劑量4g，劑量明顯偏大，藥物說明書明確規(guī)定對于80歲以上的患者頭孢他啶全天劑量不超過3g。

3 討論

艱難梭菌為革蘭氏陽性芽孢桿菌，是引起院內(nèi)腸道感染的主要致病菌之一。95%～100%偽膜性腸炎是由艱難梭菌引起［3］。偽膜性腸炎是一種主要發(fā)生在結(jié)腸，也可累計(jì)小腸的黏膜纖維素滲出性和急性壞死性炎癥，在其表面形成黃色或黃綠色偽膜而命名［4］，艱難梭菌感染與患者的年齡、長期暴露于廣譜抗菌藥物、基礎(chǔ)疾病、使用免疫抑制藥、長期使用質(zhì)子泵抑制劑等有關(guān)。偽膜性腸炎臨床癥狀最早可出現(xiàn)在開始使用抗菌藥物數(shù)小時(shí)至2d之內(nèi)，最晚可與停藥后3周內(nèi)出現(xiàn)［2］。由于我院未開展艱難梭菌菌株檢測，因此內(nèi)鏡檢查是診斷偽膜性腸炎的重要方法。根據(jù)患者的體征、癥狀及實(shí)驗(yàn)室和內(nèi)鏡檢查結(jié)果，患者呈偽膜性腸炎重癥感染，符合患者有腹瀉，且存在以下任何一項(xiàng)艱難梭菌導(dǎo)致的異常：白細(xì)胞＞15×109/L、內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)偽膜、血肌酐較基線升高大于50%。該患者內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)偽膜，根據(jù)《中國成人艱難梭菌感染診斷和治療專家共識》［2］推薦重癥患者使用萬古霉素口服，每6h一次。該患者足療程甲硝唑治療后效果顯著，即使完成全療程治療的艱難梭菌感染患者，20%左右仍有復(fù)發(fā)可能［5］，其原因是芽孢清除失敗或感染了新的艱難梭菌?！吨袊扇似D難梭菌感染診斷和治療專家共識》推薦療程10～14d，該患者甲硝唑第一個(gè)療程使用了10天，短時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā)，再次使用14d療程，芽孢清除更徹底。該患者消化道出血、失血性休克，患者免疫力降低，合并抗感染治療致真菌感染幾率增加。患者出現(xiàn)輕度真菌感染，應(yīng)綜合評估患者的情況，不宜首選抗真菌治療，避免發(fā)生藥物的不良反應(yīng)，可通過服用益生菌調(diào)整菌群失調(diào)。

對于在使用抗菌藥物的過程中出現(xiàn)腹瀉、腹痛、發(fā)熱、白細(xì)胞增高明顯的患者，應(yīng)及時(shí)診斷偽膜性腸炎，避免誤診，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。