朱慧敏，許小津，熊 燕，張美英

(南昌大學a.研究生院醫(yī)學部2017級； b.第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科， 南昌 330006)

卡爾曼氏綜合征(kallmann綜合征)是伴有嗅覺減退或缺失的特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥(IHH),而IHH是指因先天性下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)分泌或功能障礙，導致垂體分泌促性腺激素減少，引起性腺功能不足的疾病。kallmann綜合征發(fā)病率低，臨床上較少見，南昌大學第二附屬醫(yī)院2019年7月9日收治1例kallmann綜合征患者，現(xiàn)結(jié)合相關文獻對其臨床資料進行回顧性分析，報告如下。

1 臨床資料

患者，女，17歲，因自幼嗅覺缺失，至今無第二性征發(fā)育入院?；颊呒覍僭V患者自幼便出現(xiàn)嗅覺消失，無法辨別氣味，當時未予以重視。至今患者無第二性征發(fā)育，乳房未生長，無腋毛及陰毛生長，無月經(jīng)來潮。曾于2019年5月至江西省婦幼保健院就診，查促卵泡生成素、促黃體生成素、雌二醇低，顱腦及磁共振提示雙側(cè)嗅球、嗅束未見顯影。現(xiàn)為進一步明確診斷于2019年7月9日入本院內(nèi)分泌科。入院查體：營養(yǎng)一般，體型消瘦，神志清楚，甲狀腺未觸及腫大。心率103次·min-1，律齊，未聞及雜音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。腹軟，無壓痛及反跳痛。生理反射正常，病理反射未引出。雙下肢無水腫。?？撇轶w：身高158 cm，體重41 kg，體重指數(shù)(BMI)16.42 kg·m-2，血壓101/71mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，無皮膚色素沉著，無視野缺損，耳廓外形正常，粗測聽力正常，鼻腔無異常分泌物，無法識別酒精、醋和清水氣味。無牙齦缺損，無唇腭裂。雙乳平坦(乳房Tanner分期Ⅰ期)，無腋毛生長，無陰毛生長(陰毛Tanner分期：P1期)，幼稚外陰。

輔助檢查(2019-05-06江西省婦幼保健院)?？鼓吕帐瞎芗に?AMH)1.97 ng·mL-1。性腺激素：促卵泡生成素(FSH)0.69 U·L-1↓,促黃體生成素(LH)0.19 mU·mL-1↓，雌二醇(E2)14.2 pg·mL-1↓，泌乳素(PRL)8.47 ng·mL-1(5.18～26.53 ng·mL-1)，睪酮17.62 ng·dL-1(10.83～56.94 ng·dL-1)，孕酮<0.1 ng·mL-1↓。游離甲狀腺激素及抗體：FT3 3.72 pg·mL-1↑，F(xiàn)T4 0.91 ng·dL-1，TSH 5.27 mU·L-1↑，TgAb 493.52 U·mL-1↑，TPOAb 402.68 U·mL-1↑。婦科彩超：始基子宮？卵巢未探及。染色體分析:46，xx，320～400條帶階段G顯帶染色體分析未見明顯異常。2019-06-05雙能骨密度：正位腰椎Z評分-1.26，骨量減少。垂體/顱腦磁共振平掃：1)垂體MR未見異常；2)雙側(cè)嗅球、嗅束未見顯影，符合Kallmann綜合征表現(xiàn)(影像學資料丟失)。

入院后完善相關檢查。1)一般檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、尿糞常規(guī)、血糖、血脂、葉酸維生素B12、腫瘤四項等均正常。2)性激素檢查：LH<0.07 mU·mL-1↓，F(xiàn)SH 0.98 mU·mL-1↓，E2 19.01 pg·mL-1↓，孕酮<0.21 ng·mL-1↓，PRL 15.32 ng·mL-1，睪酮28 ng·dL-1。3)GnRH興奮試驗：注射戈那瑞林25 μg前后各時點FSH、LH水平變化見表1。4)其他相關激素：游離甲狀腺激素及抗體：FT3 3.83 pg·mL-1，F(xiàn)T4 1.05 ng·dL-1，TSH 10.617 mU·L-1↑，TgAb 425 U·mL-1↑，TPOAb>1300 U·mL-1↑。生長激素1.04 ng·mL-1。皮質(zhì)醇(8：00)18.08 μg·dL-1，(0：00)1.15 μg·dL-1。醛固酮(臥位)10.39 ng·dL-1，(立位)27.31 ng·dL-1。血管緊張素(臥位)111.9 pg·mL-1↑，(立位)123.9 pg·mL-1↑，ACTH正常。5)影像學檢查：常規(guī)心電圖：竇性心律、房性早搏。雙腎上腺CT平掃描+增強：左側(cè)腎上腺內(nèi)側(cè)支稍增粗，增強后強化均勻。6)基因檢測：患者FGFR1基因雜合缺失，其父母均陰性。

表1 注射戈那瑞林前后不同時刻患者激素水平情況 mU·mL-1

2 討論

kallmann綜合征是伴有嗅覺減退或缺失的低促性腺激素性性腺功能減退癥，嗅覺異常這一特征將KS與其他類型的IHH區(qū)別開來，后者嗅覺功能正常。IHH臨床少見，有研究[1]表明，IHH男性發(fā)病率為1/4000～1/10 000，女性發(fā)病率較男性低2～5倍；而Kallmann綜合征約占IHH的40%～60%。Kallmann綜合征是一種遺傳異質(zhì)性疾病，與遺傳和基因突變有關，可呈常染色體顯性或隱形遺傳。隨著基因組測序及生物信息學的發(fā)展，目前已報道有超過20個基因突變與Kallmann綜合征有關，常見的包括：KAL1、FGFR1、FGF8、CHD7，ANOS1、HS6ST1、Sox10、SEMA3A、WDR11、IL17RD、PROKR2、PROK2，F(xiàn)EZF139[2-3]。這些基因在胚胎發(fā)育過程中參與一組專門處理嗅覺的神經(jīng)細胞(嗅覺神經(jīng)元)的形成和遷移，這些神經(jīng)細胞起源于嗅覺區(qū)域的中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外，胚胎發(fā)育過程中遷移到大腦中嗅球的位置，而嗅球?qū)π嵊X的感知起著至關重要的作用。GnRH神經(jīng)元是起源于神經(jīng)嵴和外胚層祖細胞，然后在發(fā)育過程中同嗅覺神經(jīng)細胞一同遷移到大腦，這一途徑就提供了嗅覺與生殖之間的發(fā)育聯(lián)系。這些基因突變擾亂了嗅覺神經(jīng)細胞和產(chǎn)生GnRH神經(jīng)細胞的遷移，產(chǎn)生GnRH的神經(jīng)元在大腦中的錯位就無法產(chǎn)生GnRH，導致IHH的發(fā)生，此外，嗅覺神經(jīng)細胞沒有延伸到嗅球，這個個體的嗅覺就會受損或缺失，從而導致Kallmann綜合征[4]。

有報道[5]提出，Kallmann綜合征除嗅覺缺失外，也有腭裂和唇裂，少牙齦和手足裂，色盲，單側(cè)腎發(fā)育不全，中樞聽力障礙，手的鏡像運動(同步運動)和共濟失調(diào)，色盲。本例患者是一名青少年女性，臨床上罕見，主要表現(xiàn)為嗅覺缺失及無第二性征發(fā)育。通過GnRH興奮試驗，發(fā)現(xiàn)LH及FSH基礎值極低(其中LH低于0.7 mU·mL-1)，予以戈那瑞林25 μg靜脈注射后，LH峰值小于6 mU·mL-1，F(xiàn)SH值雖呈翻倍增長，但峰值延遲。結(jié)合患者垂體及顱腦磁共振結(jié)果報嗅球、嗅束無顯影，可診斷患者Kallmann綜合征。后進一步完善基因檢測，發(fā)現(xiàn)FGFR1雜合缺失，該基因通常以常染色體顯性遺傳為主，但其父母均無該基因及其他相關基因的缺失，考慮患者FGFR1雜合缺失為基因突變所致，故進一步診斷明確。

Kallmann綜合征女性患者在治療上，通常采用雌孕激素替代治療，該患者無第二性征發(fā)育，首先應予以戊酸雌二醇1 mg·d-1(6～12月)，后增加劑量至2 mg·d-1(6～12月)，補充雌激素，促進乳房、子宮、卵巢及外生殖器的發(fā)育，到達成人水平后，再周期性聯(lián)合孕激素模擬正常生理周期，若要懷孕，則用脈沖式GnRH治療，誘導規(guī)律月經(jīng)及促進排卵[6]。同時，該患者伴有亞臨床甲狀腺機能減退及橋本甲狀腺炎，需加用左甲狀腺素鈉片50 μg·d-1治療。

Kallmann綜合征作為一種特殊類型的IHH，發(fā)病率低，臨床上罕見，很多患者對自己第二性征未發(fā)育未引起重視，或羞于啟齒，不愿來院就診，導致不能得到及時有效的治療。同時臨床上很多醫(yī)師對該病不清楚或在診治方面存在疑惑，造成漏診或誤診，延誤患者治療。本案例，從臨床表現(xiàn)、診斷到治療，比較全面地展現(xiàn)了Kallmann綜合征的診療思維，為臨床醫(yī)師提供了一個較好的病例。