盧靜成 楊立新 趙花

摘要睡眠對(duì)于人類的一生來(lái)說(shuō)，是必不可少的組成部位，人生有三分之一的時(shí)間處于睡眠狀態(tài)，許多疾病也跟睡眠有關(guān)。但是睡眠覺(jué)醒到底是如何控制的，至今尚不明確。但可以肯定的是睡眠覺(jué)醒系統(tǒng)是由多種神經(jīng)肽遞質(zhì)參與的，其中可分為促睡眠類和促覺(jué)醒類。二者共同合作，來(lái)維持睡眠覺(jué)醒系統(tǒng)。目前發(fā)現(xiàn)覺(jué)醒在阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）發(fā)病及預(yù)后過(guò)程中的作用越來(lái)越受到重視，而OSA相關(guān)覺(jué)醒的具體產(chǎn)生機(jī)制尚不明確。本綜述重點(diǎn)概括了可能參與OSA相關(guān)覺(jué)醒的神經(jīng)遞質(zhì)。

關(guān)鍵詞睡眠;覺(jué)醒;阻塞性睡眠呼吸暫停;5羥色胺;神經(jīng)肽S;神經(jīng)肽Y;γ氨基丁酸;食欲素;兒茶酚胺;黑色素濃縮激素;乙酰膽堿

Possible Role of Neurotransmitters in OSARelated Arousal

LU Jingcheng1，YANG Lixin2，ZHAO Hua1，ZHOU Ning2

（1 Bengbu Medical College，Bengbu 233000，China; 2 Huainan First People′s Hospital，Huainan 232000，China）

AbstractSleep is an indispensable part of human lifeOne third of human life is spent sleepingMany diseases are also related to sleepBut how sleeparousal is controlled remains unclearBut it is certain that the sleeparousal system is participated by a variety of neuropeptide transmitters，which can be divided into sleeppromoting and arousalpromoting categoriesThey work together to maintain the sleeparousal systemIt has been found that the role of arousal in the pathogenesis and prognosis of OSA has been paid more and more attention，but the specific mechanism of OSArelated arousal is still unclearThis review focuses on the possible neurotransmitters involved in OSArelated arousal.

KeywordsSleep; Arousal; Obstructive sleep apnea; 5HT; Neuropeptide S; Neuropeptide Y; γaminobutyric acid; Orexin; Catecholamine; Melanin concentrate hormone

中圖分類號(hào)：R33863文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2020.06.083

睡眠覺(jué)醒系統(tǒng)由多種神經(jīng)肽遞質(zhì)參與，其中可分為促睡眠類和促覺(jué)醒類。二者共同合作，來(lái)維持睡眠覺(jué)醒系統(tǒng)。目前發(fā)現(xiàn)覺(jué)醒在阻塞性睡眠呼吸暫停（Obstructive Sleep Apnea，OSA）發(fā)病及預(yù)后過(guò)程中的作用越來(lái)越受到重視，而OSA相關(guān)覺(jué)醒具體產(chǎn)生機(jī)制尚不明確，本文在查閱大量有關(guān)睡眠覺(jué)醒神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制的文獻(xiàn)后進(jìn)行詳細(xì)綜述，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1分類綜述

115羥色胺5羥色胺（5Hydroxytyptamine，5HT）又名血清素，主要通過(guò)其相應(yīng)的受體介導(dǎo)發(fā)揮作用。關(guān)于5羥色胺神經(jīng)元調(diào)節(jié)睡眠覺(jué)醒的作用，有研究發(fā)現(xiàn)大鼠在消融中樞5HT神經(jīng)元后，總快速眼動(dòng)睡眠期（Rapid Eye Movement，REM）時(shí)間減短，這可能是非快速眼動(dòng)睡眠期（NonRapid Eye Movement，NREM）到REM的過(guò)渡減少347%有關(guān)，并且與對(duì)照組相比覺(jué)醒反應(yīng)減弱[1]。當(dāng)前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為呼吸暫?；虻屯馑鶎?dǎo)致的血?dú)馕蓙y引起覺(jué)醒。主要通過(guò)頸動(dòng)脈體和主動(dòng)脈弓中的外周氧化學(xué)傳感器，或者通過(guò)激活中樞神經(jīng)內(nèi)的CO2化學(xué)傳感器，如延髓中縫核5HT神經(jīng)元等。有研究發(fā)現(xiàn)延髓5HT神經(jīng)元有助于正常的覺(jué)醒和睡眠中遇到的缺氧的反應(yīng)。并且推測(cè)，在一些SIDS嬰兒中，5HT功能的缺陷可能導(dǎo)致覺(jué)醒受損，從而導(dǎo)致死亡[2]。缺乏5HT神經(jīng)元的小鼠在安靜睡眠時(shí)會(huì)更容易導(dǎo)致呼吸暫?；虻屯猓茄舆t覺(jué)醒的不是缺氧而是高碳酸血癥[3]。這與Buchanan等試驗(yàn)結(jié)果一致，并且發(fā)現(xiàn)5HT的所有受體中，5HT2a受體對(duì)CO2誘導(dǎo)的覺(jué)醒尤為重要[4]。而Haleigh等[5]在使用酸化后的人工腦脊液運(yùn)用到處在NREM睡眠周期時(shí)的小鼠中縫背側(cè)核的5HT神經(jīng)元后，正常小鼠可以直接被CO2激活并產(chǎn)生覺(jué)醒，而與刺激呼吸無(wú)關(guān)。表明DRN刺激足以引起覺(jué)醒并且需要5HT神經(jīng)元。運(yùn)用5HT2a受體阻斷劑后可以防止因酸化的DRN產(chǎn)生的覺(jué)醒，并進(jìn)一步證明，DRN本身內(nèi)5HT2a受體的失活不足以阻止DRN直接酸化后的覺(jué)醒。

12神經(jīng)肽S神經(jīng)肽S是一種新發(fā)現(xiàn)的具有睡眠覺(jué)醒調(diào)節(jié)功能的神經(jīng)肽，其神經(jīng)元主要分布于藍(lán)斑、外側(cè)臂旁核，在下丘腦和杏仁核也有零星表達(dá)，人腦橋中絕大多數(shù)（84%）NPSmRNA神經(jīng)元分布在臂旁復(fù)合體（Parabrachial，PB）。而PB最近被認(rèn)為是OSA中病理生理學(xué)中的關(guān)鍵腦區(qū)。這也許是OSA患者睡眠時(shí)發(fā)生覺(jué)醒的機(jī)制之一，通過(guò)覺(jué)醒來(lái)改善呼吸暫停或低通氣。最新研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肽S可以增加覺(jué)醒次數(shù)和減少快波睡眠，并有可能通過(guò)神經(jīng)肽S來(lái)刺激杏仁核（Neuropeptide S，NPSR）中攜帶NPSR的神經(jīng)元來(lái)改善因剝奪異相睡眠而導(dǎo)致的睡眠障礙。

13神經(jīng)肽Y神經(jīng)肽Y是一種多肽類激素，在研究中發(fā)現(xiàn)OSA患者血漿神經(jīng)肽Y水平與微覺(jué)醒指數(shù)呈正相關(guān)，并且考慮是夜間反復(fù)的微覺(jué)醒，導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮從而使神經(jīng)肽Y釋放增多。在使用經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣治療后的OSA患者呼吸暫停及微覺(jué)醒明顯減少，降低了交感神經(jīng)興奮性而導(dǎo)致神經(jīng)肽Y水平明顯降低。而神經(jīng)肽Y是否反過(guò)來(lái)參與誘發(fā)自發(fā)性微覺(jué)醒或呼吸相關(guān)性微覺(jué)醒目前尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道，未來(lái)的研究可以進(jìn)一步證實(shí)。

14GABA在哺乳動(dòng)物中，γ氨基丁酸（Gamma Aminobutyric Acid，GABA）由谷氨酸通過(guò)谷氨酸脫羧酶生成，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的作用。據(jù)報(bào)道，在NREM睡眠到REM睡眠的轉(zhuǎn)換過(guò)程中，GABA水平顯著下降。后來(lái)發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)GABA水平較低時(shí)，容易導(dǎo)致覺(jué)醒，從而使睡眠質(zhì)量下降。人在口服γ氨基丁酸后，睡眠潛伏期明顯縮短及增加了NREM睡眠時(shí)間，并且在服用30 min后血液內(nèi)GABA的水平就達(dá)到峰值。受試者醒來(lái)后感覺(jué)睡眠得到了改善，并且沒(méi)有感到不適。

15食欲素食欲素是一種促進(jìn)覺(jué)醒的神經(jīng)肽，其主要在下丘腦合成。目前發(fā)現(xiàn)食欲素A在OSA的發(fā)病過(guò)程中扮演著很重要的角色，其主要作用可能是在OSA患者睡眠過(guò)程中影響微覺(jué)醒從而使睡眠片段化。具體機(jī)制可能是夜間睡眠時(shí)反復(fù)出現(xiàn)低氧或者高碳酸血癥，刺激下丘腦的食欲素神經(jīng)元，促使食欲素分泌增加，而食欲素的自身合成又受到下丘腦的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。并且還可以發(fā)送信號(hào)給其他促覺(jué)醒的神經(jīng)元。

16兒茶酚胺兒茶酚胺主要包括多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素。在一項(xiàng)關(guān)于OSA患者使用吸氣肌訓(xùn)練的研究中發(fā)現(xiàn)，在接受訓(xùn)練后血壓、血漿去甲腎上腺素水平及夜間微覺(jué)醒次數(shù)明顯降低，而多巴胺水平無(wú)明顯改變，并且有趣的是去甲腎上腺素的下降與呼吸暫停低通氣指數(shù)（ApneaHypopnea Index，AHI）無(wú)關(guān)。

17乙酰膽堿乙酰膽堿主要是膽堿能神經(jīng)元末梢釋放的一種神經(jīng)遞質(zhì)，有研究發(fā)現(xiàn)位于基底前腦的膽堿能神經(jīng)元膽堿能神經(jīng)元可以通過(guò)大腦皮質(zhì)抑制腦電δ波活動(dòng)，導(dǎo)致REM期轉(zhuǎn)換到覺(jué)醒或NREM的頻率增加和NREM持續(xù)時(shí)間減少，有趣的是乙酰膽堿的釋放僅在REM睡眠期間增加。而激活位于腦橋中的膽堿能神經(jīng)元可以增加REM發(fā)作次數(shù)，而不是持續(xù)時(shí)間，具有REM起始促進(jìn)作用。雖然現(xiàn)在尚無(wú)有關(guān)OSA微覺(jué)醒與乙酰膽堿的相關(guān)性研究，但從既往研究結(jié)果可以推測(cè)乙酰膽堿在OSA上行覺(jué)醒系統(tǒng)中可能扮演著重要角色。

18黑色素濃縮激素黑色素濃縮激素（Melanin Concentration Hormone，MCH）是在下丘腦外側(cè)區(qū)域的神經(jīng)元中產(chǎn)生的神經(jīng)肽。有研究發(fā)現(xiàn)MCH神經(jīng)元被激活后，NREM到REM睡眠的轉(zhuǎn)變次數(shù)和REM睡眠時(shí)間的增加以及NREM睡眠減少。消融MCH神經(jīng)元后出現(xiàn)覺(jué)醒增加并減少NREM睡眠持續(xù)時(shí)間而不影響REM睡眠。并由此得出急性激活MCH神經(jīng)元足以觸發(fā)從NREM到REM睡眠的轉(zhuǎn)變，并且MCH神經(jīng)元也在NREM睡眠的起始和維持中起作用。但也有研究者發(fā)現(xiàn)激活MCH神經(jīng)元后只增加REM睡眠時(shí)間而不改變覺(jué)醒或NREM睡眠。

2小結(jié)

總而言之，目前OSA相關(guān)覺(jué)醒具體的產(chǎn)生機(jī)制尚不清楚，但可以肯定的是神經(jīng)遞質(zhì)在OSA患者睡眠覺(jué)醒系統(tǒng)中起著重要作用，相信我們?cè)诓痪玫奈磥?lái)可以闡明。

參考文獻(xiàn)

[1]Kanako I，Haruna K，Miyo K，et al.Ablation of Central Serotonergic Neurons Decreased REM Sleep and Attenuated Arousal Response[J].Frontiers in Neuroscience，2018，12：535.

[2]Darnall R A，Schneider R W，Tobia C M，et al.Eliminating medullary 5HT neurons delays arousal and decreases the respiratory response to repeated episodes of hypoxia in neonatal rat pups[J].Journal of Applied Physiology，2015，120（5）：jap.00560.2014.

[3]Young J O，Geurts A M，Hodges M R，et al.Active sleep unmasks apnea and delayed arousal in infant rat pups lacking central serotonin[J].Journal of Applied Physiology，2017，123（4）：jap.00439.2017.

[4]Buchanan G F，Smith H R，Macaskill A，et al.5HT2A receptor activation is necessary for CO2induced arousal[J].Journal of Neurophysiology，2015，114（1）：233.

[5]Smith H R，Leibold N K，Rappoport D A，et al.Dorsal raphe serotonin neurons mediate CO2induced arousal from sleep[J].Journal of Neuroscience the Official Journal of the Society for Neuroscience，2018，38（8）：21822117.