動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)告規(guī)范
——ARRIVE 2019簡(jiǎn)介

尚志忠，姜彥彪，趙 冰，張哲文，趙 霏，張 婷，張俊華，馬 彬,7＊

1.蘭州大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心（蘭州 730000）

2.蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院（蘭州 730000）

3.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（蘭州 730000）

4.蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心（蘭州 730000）

5.西北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院機(jī)能學(xué)教研室（蘭州730030）

6.天津中醫(yī)藥大學(xué)（天津 301617）

7.甘肅省循證醫(yī)學(xué)與臨床轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（蘭州 730000）

2010年，為提高臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)告的一致性，Carol Kilkenny等[1]在國(guó)際實(shí)驗(yàn)動(dòng)物3R中心（National Centre for the Replacement,Refinement and Reduction of Animals in Research，NC3Rs）的資助下，牽頭制定了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究報(bào)告指南——ARRIVE指南（Animal Research: Reporting In Vivo Experiment: The ARRIVE Guidelines）。該指南目前已被EQUATOR Network收錄，得到廣泛認(rèn)可[2]。

內(nèi)容細(xì)化，條目精簡(jiǎn)的指南有利于研究人員更好的遵守與使用[3]。然而，NC3Rs對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)人員的調(diào)查顯示，未按照ARRIVE指南條目報(bào)告研究的主要原因?yàn)椋瑢?shí)驗(yàn)人員認(rèn)為ARRIVE中包含的條目與其自己的實(shí)驗(yàn)無關(guān)，而且指南中的部分條目，例如減少偏倚的措施等未被實(shí)驗(yàn)人員很好地理解，因此，加劇了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的不完整報(bào)告[4]。同時(shí)，在ARRIVE 2010的應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)，由于指南制定專家未對(duì)涉及的所有條目的重要性的先后順序做出說明，導(dǎo)致部分科研人員未充分意識(shí)到指南中各個(gè)條目所涵蓋信息的重要性[1,5]。此外，盡管ARRIVE 2010對(duì)每個(gè)條目的內(nèi)容進(jìn)行了簡(jiǎn)要解釋，但未提供如何使用各條目的說明或示例。例如：在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)分組及結(jié)果評(píng)估中使用盲法能顯著降低動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)[6]，然而ARRIVE 2010僅把盲法作為條目6的一個(gè)亞條目中的部分內(nèi)容進(jìn)行報(bào)告，并未強(qiáng)調(diào)盲法的重要性，導(dǎo)致研究人員容易忽視動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中應(yīng)報(bào)告的重要信息[7]。

為確保研究人員、編輯、審稿人及其他相關(guān)期刊工作人員更好地使用動(dòng)物報(bào)告指南，以提高動(dòng)物研究的嚴(yán)謹(jǐn)性和可重復(fù)性，由Nathalie Percie du Sert等人組成的新的國(guó)際工作組重新對(duì)ARRIVE 2010指南進(jìn)行修訂，最終于2019年在線發(fā)布（https://www.biorxiv.org/），即ARRIVE 2019。同時(shí)，該工作組開發(fā)了解讀性文件，對(duì)ARRIVE 2019全部條目的基本原理、重要概念予以解釋，并提供了具體示例以便理解[8]。為幫助國(guó)內(nèi)研究人員充分了解ARRIVE 2019指南，本文對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)介紹，并著重比較ARRIVE 2019與ARRIVE 2010的差異，以便于國(guó)內(nèi)研究人員及時(shí)知曉該指南的更新內(nèi)容，充分利用指南改進(jìn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施，提高報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)并確保實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)得到充分評(píng)估和利用。

1 ARRIVE 2019的基本內(nèi)容

ARRIVE 2019根據(jù)德爾菲法確定各條目的優(yōu)先順序，并根據(jù)條目的重要性將其分成ARRIVE Essential 10和 Recommended Set兩個(gè)部分。每個(gè)部分中的條目根據(jù)文章的邏輯順序進(jìn)行排序，并沒有重要性的先后順序。

ARRIVE 2019共涉及21個(gè)條目和39個(gè)亞條目。其中，ARRIVE Essential 10包括10個(gè)條目和23個(gè)亞條目，為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中必須報(bào)告的基本條目（詳見表1），報(bào)告內(nèi)容包括“研究設(shè)計(jì)、樣本量、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、隨機(jī)化、盲法、結(jié)果測(cè)量、統(tǒng)計(jì)方法、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、實(shí)驗(yàn)步驟、結(jié)果”10個(gè)方面，目的是使評(píng)論者和讀者能夠準(zhǔn)確地評(píng)估動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論的可靠性[9]。Recommended Set包括11個(gè)條目和16個(gè)亞條目，為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中推薦報(bào)告的條目（詳見表2），報(bào)告內(nèi)容包括“摘要、背景、目的、倫理聲明、飼養(yǎng)場(chǎng)所和飼養(yǎng)、動(dòng)物護(hù)理和監(jiān)測(cè)、詮釋/科學(xué)內(nèi)涵、概括/轉(zhuǎn)換、注冊(cè)計(jì)劃書、數(shù)據(jù)共享、利益聲明”11個(gè)方面，目的是在保證ARRIVE Essential 10中條目充分報(bào)告的前提下，隨著時(shí)間的推移，逐漸添加Recommended Set中的條目，直到所有的條目都在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中常規(guī)報(bào)告[9]。

表1 10項(xiàng)必經(jīng)條目Table 1.ARRIVE Essential 10

表2 推薦條目Table 2.Recommeded set

2 ARRIVE 2019與ARRIVE 2010的區(qū)別

ARRIVE 2019重新對(duì)條目進(jìn)行排序，并根據(jù)其重要性分成兩個(gè)部分，以評(píng)估研究的可靠性。每個(gè)部分中無重要性的先后順序，各條目按邏輯排序。

2.1 新增條目/亞條目

①納入和排除標(biāo)準(zhǔn)（條目3）：研究表明數(shù)據(jù)的臨時(shí)排除會(huì)導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果[10]，因此，ARRIVE 2019規(guī)定在實(shí)驗(yàn)開始和數(shù)據(jù)收集之前定義納入和排除標(biāo)準(zhǔn)[8]（新增條目3a），以確保動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的嚴(yán)謹(jǐn)性。

②結(jié)果測(cè)量（條目6）：假設(shè)檢驗(yàn)研究中的次要結(jié)局指標(biāo)可反映干預(yù)措施的附加效果，但部分研究缺少對(duì)次要結(jié)局指標(biāo)的報(bào)告，使其研究結(jié)果的全面性和可靠性降低[8]。因此，ARRIVE 2019要求動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究應(yīng)報(bào)告所有的結(jié)局指標(biāo)，同時(shí)新增了1個(gè)亞條目（條目6b）以強(qiáng)調(diào)假設(shè)檢驗(yàn)研究中報(bào)告主要結(jié)局指標(biāo)的必要性；并將條目名稱改為“結(jié)果測(cè)量”。

③動(dòng)物護(hù)理和監(jiān)測(cè)（條目16）：ARRIVE 2019新增1個(gè)亞條目（條目16c）以鼓勵(lì)報(bào)告人道終點(diǎn)和監(jiān)測(cè)，同時(shí)將“不良反應(yīng)”（原條目17）改為“動(dòng)物護(hù)理和監(jiān)測(cè)”以更好地反映內(nèi)容。

④注冊(cè)計(jì)劃書（條目19）：有研究顯示：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的測(cè)量結(jié)果中有高達(dá)50%的結(jié)局指標(biāo)未被報(bào)告，這種選擇性結(jié)果報(bào)告會(huì)導(dǎo)致對(duì)生物效應(yīng)的夸大[11]。因此，ARRIVE 2019新增“注冊(cè)計(jì)劃書”（條目19）以規(guī)范實(shí)驗(yàn)結(jié)果報(bào)告，提高動(dòng)物研究透明度[9]。

⑤數(shù)據(jù)共享（條目20）：通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，對(duì)多個(gè)研究的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià)、整合和分析以得出綜合性結(jié)論，可減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不必要的使用，并增加原始數(shù)據(jù)的利用程度[8]，因此ARRIVE 2019新增條目“數(shù)據(jù)共享”（條目20），以鼓勵(lì)作者提供數(shù)據(jù)共享聲明。

⑥利益聲明（條目21）：ARRIVE 2019新增關(guān)于報(bào)告潛在利益沖突的亞條目（條目21a）；同時(shí)在條目21b中增加對(duì)資助者角色的說明，將有助于讀者評(píng)估任何競(jìng)爭(zhēng)利益及潛在的偏倚來源。

2.2 條目簡(jiǎn)化

①實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（條目8）、背景（條目12）、概括/轉(zhuǎn)換（條目18）：澄清了措辭并刪除了示例以簡(jiǎn)化指南。

②實(shí)驗(yàn)步驟（條目9）：ARRIVE 2019規(guī)定要詳細(xì)地描述實(shí)驗(yàn)步驟以允許其他人能夠重復(fù)，同時(shí)刪除了示例以簡(jiǎn)化指南。

③飼養(yǎng)場(chǎng)所和飼養(yǎng)（條目15）：將有關(guān)利益評(píng)估和干預(yù)的亞條目移至條目16“動(dòng)物護(hù)理和監(jiān)測(cè)”，并刪除了示例以簡(jiǎn)化指南。

2.3 條目修訂

①樣本量（條目2）：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中實(shí)驗(yàn)單位的數(shù)量可能不同于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的數(shù)量，如使用飼養(yǎng)成對(duì)動(dòng)物的籠子為研究對(duì)象的實(shí)驗(yàn)中，動(dòng)物的數(shù)量是實(shí)驗(yàn)單位數(shù)量的兩倍[8]。因此，ARRIVE 2019澄清了實(shí)驗(yàn)單位的數(shù)量可能不同于動(dòng)物的數(shù)量，同時(shí)，在結(jié)果（條目10）中提到獨(dú)立重復(fù)實(shí)驗(yàn)，以避免與生物學(xué)重復(fù)混淆。

②隨機(jī)化（條目4）：ARRIVE 2019將有關(guān)隨機(jī)化的信息進(jìn)行整合，并重新對(duì)內(nèi)容進(jìn)行了說明，以突出隨機(jī)化在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中的重要性；同時(shí)澄清了實(shí)驗(yàn)單位而非單個(gè)動(dòng)物被分配給各個(gè)實(shí)驗(yàn)組。

③盲法（條目5）：研究表明，未采用盲法對(duì)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估導(dǎo)致治療效果被高估近30%～45%[8]。因此，作為研究設(shè)計(jì)（原6b項(xiàng)）的一部分，ARRIVE 2019在條目5中增加了更多對(duì)盲法的描述以突出其重要性和特異性。

④統(tǒng)計(jì)方法（條目7）：ARRIVE 2019使用術(shù)語“實(shí)驗(yàn)單位”代替“分析單位”以保證整個(gè)指南的一致性。

⑤結(jié)果（條目10）：為防止與條目6“結(jié)果測(cè)量”混淆，ARRIVE 2019將該條目名稱改為“結(jié)果”；同時(shí)詳細(xì)解釋了該條目，以便就結(jié)果報(bào)告提供明確的指導(dǎo)。

⑥摘要（條目11）：研究表明，在生物醫(yī)學(xué)研究中存在地方性的雄性偏見[12]，因此動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究在摘要中應(yīng)說明所用動(dòng)物的性別。

⑦倫理聲明（條目14）：ARRIVE 2019刪除了對(duì)英國(guó)立法的使用以擴(kuò)大指南的適用范圍；同時(shí)，ARRIVE 2019新增了相關(guān)許可證或協(xié)議編號(hào)的規(guī)定,以提高動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的透明度。

2.4 刪除條目/亞條目

①標(biāo)題（原條目1）：該條目沒有提供對(duì)標(biāo)題撰寫的具體指導(dǎo)。

②目的（原條目4）：因不適用于探索性研究，ARRIVE 2019刪除了對(duì)主要和次要目的的使用，并要求報(bào)告與研究類型相關(guān)的研究問題。

③研究設(shè)計(jì)（原條目6）：研究表明，“隨機(jī)化、隱蔽分組和在結(jié)果評(píng)估中采用盲法”可有效降低動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)[6]。因此，ARRIVE 2019 將有關(guān)“隨機(jī)化”和“盲法”的信息從“研究設(shè)計(jì)”（條目1）中刪除，并將其作為單獨(dú)的條目在指南中呈現(xiàn)以引起研究人員的重視。同時(shí)，指南刪除了原條目6b中模糊的表達(dá)，即“旨在減少主觀性偏倚影響而采取的任何步驟”。

④基線數(shù)據(jù)（原條目14）：該條目與條目8“實(shí)驗(yàn)動(dòng)物”重復(fù)。

⑤詮釋/科學(xué)內(nèi)涵（原條目18）：該條目中的亞條目“描述該研究方法或研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于替代、優(yōu)化或減少動(dòng)物使用（3R原則）的意義”與動(dòng)物研究不相關(guān)。

3 討論

透明而準(zhǔn)確的報(bào)告是審查實(shí)驗(yàn)方法的嚴(yán)謹(jǐn)性，評(píng)估實(shí)驗(yàn)結(jié)果可靠性的必要條件，對(duì)提高生物醫(yī)學(xué)研究的可重復(fù)性至關(guān)重要[8]。2010年制定的ARRIVE指南的目的是改進(jìn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的報(bào)告規(guī)范，最大限度地利用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果。多年來，盡管ARRIVE 2010得到了資助者和期刊編輯的極力推薦，并被EQUATOR Network收錄，但研究人員對(duì)指南的使用程度依舊很低，動(dòng)物研究的報(bào)告質(zhì)量也沒有達(dá)到預(yù)期的改善[2,13]。

本文介紹的ARRIVE 2019是在ARRIVE 2010的基礎(chǔ)上，根據(jù)德爾菲法對(duì)各個(gè)條目的優(yōu)先級(jí)進(jìn)行排序，有助于期刊編輯和審稿人確定動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中最重要的條目，以及判斷是否在文章中進(jìn)行報(bào)告的重要參考依據(jù)；同時(shí)，指南制定專家對(duì)全部條目的內(nèi)容進(jìn)行重新審核與修訂以確保指南所提供的指導(dǎo)符合當(dāng)前的最佳證據(jù)。此外，ARRIVE 2019附帶全部條目的解釋和說明文件，用于解釋指南中每個(gè)條目的原理并澄清關(guān)鍵概念，并提供示例以方便對(duì)指南的理解與實(shí)施[8]。雖然ARRIVE 2019對(duì)很多條目進(jìn)行了精簡(jiǎn)與補(bǔ)充，但科研人員在實(shí)際操作環(huán)節(jié)可能仍需要花費(fèi)一定時(shí)間學(xué)習(xí)和反復(fù)練習(xí)，以掌握細(xì)節(jié)。同時(shí)，后期可能還需要采取多種途徑，對(duì)ARRIVE 2019進(jìn)行推廣和普及以提高動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究人員對(duì)指南的知曉率，最終促進(jìn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)告質(zhì)量的提升[14]。總之，ARRIVE 2019重新修訂全部條目以確保研究人員、審稿人和期刊編輯能夠更好地使用ARRIVE指南，從而提高動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的可重復(fù)性和實(shí)驗(yàn)結(jié)果的再現(xiàn)性。