李鵬鵬，周芙玲

武漢大學(xué)中南醫(yī)院血液內(nèi)科（武漢 430071）

19世紀(jì)40年代的一系列觀察提供了有關(guān)多發(fā)性骨髓瘤病理生理的初步見(jiàn)解，到現(xiàn)在已經(jīng)過(guò)去了一百多年，人類從未停止與多發(fā)性骨髓瘤之間的斗爭(zhēng)。隨著科技的進(jìn)步，人類對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的認(rèn)識(shí)也不斷深入，雖然至今仍未完全破解其發(fā)病機(jī)制，也未能找到根治的辦法，但新型藥物的出現(xiàn)使得患者生存期明顯延長(zhǎng)，治療方式也變得簡(jiǎn)單，慢病管理模式將成為多發(fā)性骨髓瘤治療的新模式。

1 慢病管理在多發(fā)性骨髓瘤中實(shí)施的必要性

慢病管理是慢病專業(yè)醫(yī)生和護(hù)理人員對(duì)慢性非傳染性疾病及其危險(xiǎn)因素進(jìn)行定期、全面的監(jiān)測(cè)，目的是延緩疾病進(jìn)程、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、降低醫(yī)療費(fèi)用[1]。國(guó)外慢病管理模式主要有慢病照護(hù)模式（Chronic care mode,CCM）、慢病自我管理模式（Chronic disease self-management,CDSM）、延續(xù)性護(hù)理模式（Transitional care mode,TCM）和英國(guó)CDM系統(tǒng)模式等[2]。我國(guó)首次應(yīng)用慢病管理模式的實(shí)例是上世紀(jì)50年代時(shí)期上海市腫瘤防治網(wǎng)的建成和河南省林州市食管癌高發(fā)區(qū)的建立[3]。當(dāng)時(shí)我國(guó)慢性病的防控重點(diǎn)還是疾病本身，隨著慢性病發(fā)病率的上升和國(guó)家對(duì)慢性病關(guān)注力度的不斷加大，我國(guó)慢性病管理防控策略重點(diǎn)已經(jīng)不僅僅是疾病本身，而更多地向疾病危險(xiǎn)因素轉(zhuǎn)變，并且防控策略由單一導(dǎo)向的防控策略轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗖块T參與的全面立體的防控策略。目前我國(guó)主要的慢病管理模式有慢病信息監(jiān)測(cè)系統(tǒng)模式、CDSM、社區(qū)慢病健康管理模式和社區(qū)慢病臨床路徑管理模式[2]。

隨著血液病治療方案的迅速進(jìn)展，血液腫瘤病人預(yù)后明顯改善，生存期明顯延長(zhǎng)。多發(fā)性骨髓瘤是世界上發(fā)病率第二的惡性血液系統(tǒng)疾病[4]，一項(xiàng)研究顯示，在2018年全球范圍內(nèi)，新增多發(fā)性骨髓瘤患者占所有新增癌癥病例的0.9%，新增死亡人數(shù)占所有癌癥死亡病例的1.1%[5]。多發(fā)性骨髓瘤是一種惡性血液系統(tǒng)腫瘤，以往的治療方法預(yù)后不良，但是得益于靶向藥物的出現(xiàn)，其預(yù)后得到很大改善。多發(fā)性骨髓瘤目前無(wú)法根治，需要終生治療，但其住院治療費(fèi)用貴[6]。近年來(lái)，口服靶向藥物及日間化療的開展讓此類患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)減輕，因此，將多發(fā)性骨髓瘤納入慢性病，實(shí)行慢病管理模式勢(shì)在必行。

2 慢病管理在多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用

2.1 治療前的管理

有癥狀（活動(dòng)性）多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:滿足第1點(diǎn)、第2點(diǎn)及第3點(diǎn)中任意一項(xiàng)[7]。

1.骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥10%和（或）組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤

2.血清和（或）尿出現(xiàn)單克隆M蛋白

3.骨髓瘤引起的相關(guān)表現(xiàn)

（1）靶器官損害表現(xiàn)（CRAB）

（2）無(wú)靶器官損害表現(xiàn)，但出現(xiàn)以下1項(xiàng)或多項(xiàng)指標(biāo)異常（SLiM）

1.血清單克隆M蛋白≥30 g/L或24 h尿輕鏈≥0.5 g

2.骨髓單克隆漿細(xì)胞比例10%～60%

3.無(wú)相關(guān)器官及組織損害（無(wú)SLiM、CRAB等終末器官損傷表現(xiàn)）

早期診斷多發(fā)性骨髓瘤十分重要。有研究[8]顯示，在出現(xiàn)并發(fā)癥前通過(guò)血清蛋白電泳檢測(cè)M蛋白含量超標(biāo)，篩選出的患者比已出現(xiàn)癥狀的患者有更少的并發(fā)癥出現(xiàn)、ISS（Intemational Staying System）分期更早、生存期更長(zhǎng)。由于部分人群對(duì)體檢的忽視，中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤多為晚期才被確診，從而導(dǎo)致預(yù)后情況不佳。M蛋白的篩查作為一種廉價(jià)、方便的篩查手段，可能為中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤防治帶來(lái)福音。除了盡早診斷多發(fā)性骨髓瘤外，盡早對(duì)其治療也是延長(zhǎng)患者生存期的重要舉措。在一項(xiàng)針對(duì)冒煙型骨髓瘤的分析中[9]，作者發(fā)現(xiàn)早期治療冒煙型骨髓瘤相比延遲治療更能降低患者病情進(jìn)展率和死亡率。而對(duì)活動(dòng)性骨髓瘤，更早對(duì)其治療，更提前的預(yù)后分期，患者對(duì)治療更好的反應(yīng)都意味著更好的預(yù)后及更長(zhǎng)的生存時(shí)間[10-11]。

2.2 臨床治療管理

在上世紀(jì)60年代，美法侖和強(qiáng)的松聯(lián)合用藥是治療多發(fā)性骨髓瘤的基石[12]，到了80年代，高劑量化療（Higdose Chemotherapy,HDC）和自體造血干細(xì)胞 移 植（Autologous hematopietic stem cell transplantation,ASCT）成為治療方式的又一大突破，在近20年里，由于對(duì)疾病病因病理和疾病發(fā)展過(guò)程理解的不斷深入，更多的新型藥物被發(fā)現(xiàn)，特別是近年來(lái)口服藥物的出現(xiàn)，改變了傳統(tǒng)的住院治療方式，使在家進(jìn)行維持治療成為可能?？诜o藥相比于注射治療或者住院治療更容易被患者接受。伊沙佐米是第一個(gè)口服用藥的二代蛋白酶體抑制劑，不僅具有口服便捷性、納入醫(yī)保、價(jià)格便宜的優(yōu)點(diǎn)，而且與第一代蛋白酶體抑制劑硼替佐米相比，在療效基本相同的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的副作用更小。有研究[13-14]表明，伊沙佐米+來(lái)那度胺+地塞米松比來(lái)那度胺+地塞米松治療復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤療效更好，并且伊沙佐米治療初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤療效也得到證實(shí)[15]。

除了口服藥物治療外，多學(xué)科協(xié)作診療（Multi-Disciplinary Treatment，MDT）也在多發(fā)性骨髓瘤的治療中起到了很大的作用。MDT指針對(duì)某一臨床疾病，采用多學(xué)科討論的方法，制定更加合理的規(guī)范化、個(gè)體化、連續(xù)化的治療方案[16]。多發(fā)性骨髓瘤患者的并發(fā)癥較多，單靠血液科難以解決，比如當(dāng)患者合并有病理性骨折時(shí)，就需要骨科醫(yī)生作相關(guān)處理，當(dāng)患者合并有腎功能不全時(shí)，需要腎內(nèi)科醫(yī)生處理。MDT不僅能實(shí)現(xiàn)個(gè)體精準(zhǔn)化治療，延長(zhǎng)患者生存期，提高患者療效滿意度，提升患者生存質(zhì)量，也能推動(dòng)醫(yī)療資源合理化配置。

針對(duì)初發(fā)、復(fù)發(fā)、原發(fā)耐藥的多發(fā)性骨髓瘤患者，治療方案亦有所不同。初發(fā)骨髓瘤患者：（1）誘導(dǎo)治療：適用于移植患者的誘導(dǎo)方案為硼替佐米/地塞米松（VD）、來(lái)那度胺/地塞米松（Rd）、來(lái)那度胺/硼替佐米/地塞米松（RVd）、硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAD）、硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松（VCD）、硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTD）、沙利度胺/阿霉素/地塞米松（TAD）、沙利度胺/地塞米松（TD）、沙利度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松（TCD）、長(zhǎng)春新堿/阿霉素/地塞米松（VAD）。不適合移植患者的誘導(dǎo)方案，除上述外，還包括馬法蘭/醋酸潑尼松/硼替佐米（VMP）、馬法蘭/醋酸潑尼松/沙利度胺（MPT）、馬法蘭/醋酸潑尼松/來(lái)那度胺（MPR）、馬法蘭/醋酸潑尼松（MP）。（2）ASCT：是絕大多數(shù)適合移植的多發(fā)性骨髓瘤患者首選的治療方案，預(yù)先采集并體外保存自身造血干細(xì)胞，經(jīng)過(guò)預(yù)處理后回輸，其實(shí)質(zhì)為自體造血干細(xì)胞支持下的超大劑量化療，以最大限度消滅惡性血細(xì)胞 。（3）鞏固治療：對(duì)于ASCT后未獲得完全緩解以上療效者，可采用原來(lái)的誘導(dǎo)方案鞏固2～4個(gè)療程。（4）維持治療：可選用來(lái)那度胺、硼替佐米或沙利度胺單獨(dú)用藥或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素。（5）異基因造血干細(xì)胞移植：年輕、高危患者可采用異基因造血干細(xì)胞移植。

復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者治療：復(fù)發(fā)患者異質(zhì)性較大，需進(jìn)行全面檢查，以確認(rèn)患者是生化復(fù)發(fā)還是臨床復(fù)發(fā)或者活動(dòng)性復(fù)發(fā)。僅有生化復(fù)發(fā)患者不需立即治療，當(dāng)其單克隆球蛋白增速加快才應(yīng)開始治療。臨床復(fù)發(fā)患者應(yīng)盡快開始治療，6個(gè)月以內(nèi)復(fù)發(fā)患者應(yīng)采用其他作用機(jī)制的藥物，6～12個(gè)月復(fù)發(fā)患者也首選其他作用機(jī)制藥物，但也可繼續(xù)使用原方案，12個(gè)月以上復(fù)發(fā)患者可采用原方案再誘導(dǎo)治療，也可采用其他作用機(jī)制藥物。

原發(fā)耐藥多發(fā)性骨髓瘤患者治療：換用未使用過(guò)的新方案，若能獲得部分緩解及以上療效，條件合適者應(yīng)盡快進(jìn)行ASCT。符合臨床試驗(yàn)者推薦進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

2.3 治療后的管理

ASCT在多發(fā)性骨髓瘤治療中起著重要的作用。對(duì)于適合進(jìn)行ASCT患者，進(jìn)行移植手術(shù)后應(yīng)進(jìn)行維持治療，進(jìn)行維持治療患者預(yù)后明顯好于未進(jìn)行維持治療患者[17]，并且應(yīng)進(jìn)行綜合性的護(hù)理干預(yù)，包括心理護(hù)理、并發(fā)癥的預(yù)防護(hù)理及支持對(duì)癥處理，以獲得更高的緩解率、更低的并發(fā)癥出現(xiàn)概率[18]。維持治療方案包括低劑量沙利度胺、來(lái)那度胺及硼替佐米,可單藥或兩藥聯(lián)合使用。對(duì)于不適宜進(jìn)行ASCT的患者，可采用傳統(tǒng)化療和含蛋白酶體抑制劑的靶向治療以及免疫調(diào)節(jié)治療。研究[19]表明，聯(lián)合使用蛋白酶體抑制劑和沙利度胺比傳統(tǒng)化療加沙利度胺完全緩解率更高、總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期更長(zhǎng)。對(duì)于移植后出現(xiàn)并發(fā)癥的患者，應(yīng)積極預(yù)防處理。ASCT最常見(jiàn)的并發(fā)癥有感染、惡心嘔吐、納差、腹瀉、口腔潰瘍、骨髓移植等，主要是預(yù)處理時(shí)大劑量化療藥物引起。其中骨髓移植、嚴(yán)重感染、急性肝腎功能損傷等可能導(dǎo)致患者死亡，移植過(guò)程中要注意對(duì)癥治療。移植后患者常出現(xiàn)免疫功能下降，內(nèi)分泌紊亂、間質(zhì)性肺炎、骨質(zhì)疏松、移植后繼發(fā)性腫瘤等晚期并發(fā)癥，應(yīng)定期隨訪，并接受免疫支持治療和鞏固維持治療[20]。

目前我國(guó)慢病防控管理重點(diǎn)是發(fā)展慢性病防控公共政策為主的防控體系，強(qiáng)調(diào)疾病防控要落實(shí)到社區(qū)，注重疾病預(yù)防，把公共衛(wèi)生事業(yè)作為工作的重心，構(gòu)建出一個(gè)政府主導(dǎo)、全社會(huì)共同參與的機(jī)制[3]。具體而言，在宏觀層面要做到：政府制定良好的政策，加強(qiáng)部門合作，加大資源投入，加強(qiáng)人才培養(yǎng)和創(chuàng)新激勵(lì)。我國(guó)陸續(xù)頒布了一些規(guī)劃，包括《中國(guó)防治慢性病中長(zhǎng)期規(guī)劃(2017—2025年)》等，提出國(guó)家衛(wèi)建委統(tǒng)籌，財(cái)政局、人力資源保障局等多部門參與，共同為慢性病管理工作保駕護(hù)航。在微觀方面要做到多發(fā)性骨髓瘤化療或移植后維持治療，進(jìn)入慢病管理模式?；颊呒捌浼覍?、廣大醫(yī)務(wù)工作人員和社區(qū)工作人員三者之間緊密聯(lián)合，共同努力，保障多發(fā)性骨髓瘤慢病管理的順利進(jìn)行。首先，患者及家屬要積極發(fā)揮主觀能動(dòng)性，加強(qiáng)對(duì)疾病的學(xué)習(xí)，聽從醫(yī)生的建議，保持良好的生活狀態(tài)，定期體檢，按時(shí)服藥。其次，醫(yī)務(wù)人員要更加注重對(duì)患者的健康教育，采用多種途徑定期開展關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤預(yù)防和自我管理的專業(yè)講座，提高患者及廣大人民群眾對(duì)多發(fā)性骨髓瘤知識(shí)的了解程度。最后，社區(qū)工作人員要建立個(gè)人健康檔案，了解患者需求，定期組織協(xié)調(diào)專家進(jìn)行講座和義診服務(wù)。

3 慢病管理在多發(fā)性骨髓瘤中的社會(huì)價(jià)值

3.1 患者的獲益

我國(guó)醫(yī)療資源緊張，人民經(jīng)濟(jì)水平還比較低，人民對(duì)健康的重視程度不高，這都對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的診治造成困難。有研究表明，對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密隨訪可以顯著提高疾病緩解率[21]，這體現(xiàn)了慢病管理模式在多發(fā)性骨髓瘤治療中的優(yōu)勢(shì)。除此以外，隨著國(guó)家對(duì)醫(yī)療健康領(lǐng)域重視程度的不斷提高，醫(yī)保政策也越來(lái)越完善，國(guó)家醫(yī)保目錄納入了越來(lái)越多的抗腫瘤藥物，在2018年10月，17種抗腫瘤藥物被國(guó)家醫(yī)療保障局納入醫(yī)保目錄[22]，口服蛋白酶體抑制劑也包括在其中，這將在很大程度上減輕多發(fā)性骨髓瘤患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并提高他們的治療依從性。

3.2 社會(huì)的獲益

隨著我國(guó)人口老齡化的加劇，青壯年健康人口所占比例逐漸下降，這將延緩我國(guó)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，給社會(huì)造成負(fù)擔(dān)。因此，更好地保留多發(fā)性骨髓瘤患者的勞動(dòng)力，減少并發(fā)癥的發(fā)生，是對(duì)社會(huì)和國(guó)家貢獻(xiàn)價(jià)值的體現(xiàn)，慢病管理模式正是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的良好途徑。有文獻(xiàn)表明除了在住院期間進(jìn)行日常護(hù)理外，出院后進(jìn)行微信遠(yuǎn)程指導(dǎo)繼續(xù)護(hù)理，可以提高多發(fā)性骨髓瘤患者CD3+、CD4+水平，降低CD8+水平，使患者免疫功能得到穩(wěn)定[23]。

3.3 醫(yī)務(wù)工作者的獲益

實(shí)行慢病管理模式可以將醫(yī)務(wù)工作者與患者更加緊密地聯(lián)系在一起，患者可以在看病、拿藥、咨詢等方面享受更大的便利，醫(yī)務(wù)工作者也可以更高效地完成診治工作。除此以外，醫(yī)務(wù)工作者還可以得到真實(shí)、連續(xù)的臨床數(shù)據(jù)，幫助開展臨床科學(xué)研究、強(qiáng)化學(xué)科建設(shè)。更重要的是，實(shí)行慢病管理模式可以改善患者預(yù)后，使醫(yī)務(wù)工作者“健康所系，性命相托”的初心得到回歸。

4 慢病管理在多發(fā)性骨髓瘤中應(yīng)用的不足

盡管慢病管理在多發(fā)性骨髓瘤中起著越來(lái)越重要的作用，但是基于我國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診療現(xiàn)狀，我國(guó)多發(fā)性骨髓瘤慢病管理還存在著很多不足。

4.1 群眾對(duì)多發(fā)性骨髓瘤認(rèn)識(shí)不足

群眾普遍對(duì)多發(fā)性骨髓瘤防治策略認(rèn)識(shí)不足，常常是出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)才來(lái)就診，對(duì)其預(yù)防觀念不強(qiáng)；在就診后，盡管制定了嚴(yán)格的治療方案，但由于生活習(xí)慣、經(jīng)濟(jì)因素等原因，患者依從性較差，影響治療效果。

4.2 基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)職能缺失

由于我國(guó)人均醫(yī)療資源較少，醫(yī)療資源傾斜于大型醫(yī)療機(jī)構(gòu)，使得作為慢病管理工作組織者和執(zhí)行者的基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)職能缺失，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)缺乏專業(yè)的慢病管理醫(yī)生[24]，有待改進(jìn)和完善。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，慢病管理模式是通過(guò)給多發(fā)性骨髓瘤患者提供全面、主動(dòng)、持續(xù)的管理措施，達(dá)到延緩疾病發(fā)展進(jìn)程、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、提高患者生活質(zhì)量、減少并發(fā)癥、降低醫(yī)療費(fèi)用的一種科學(xué)管理。慢病管理模式將成為多發(fā)性骨髓瘤治療的新模式，在多發(fā)性骨髓瘤診治的全過(guò)程發(fā)揮巨大作用。