Gd-EOB-DTPA動脈期呼吸偽影與患者臨床指標的相關(guān)性研究

劉永倩，趙新湘

（昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院放射科，云南 昆明 650101）

釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA，也稱普美顯），是目前臨床正在使用的一種新型MRI對比劑，主要用于肝膽系統(tǒng)的MRI增強，由于其肝膽特異性成像（在肝膽期有功能的肝細胞能攝取普美顯，并通過肝膽道和腎臟排泄，而無功能的肝細胞則無法攝取），不僅有助于肝局灶性結(jié)節(jié)增生、肝轉(zhuǎn)移瘤的檢測，同時提高了對早期小肝癌的檢測，并可對肝功能進行評估，在肝膽系統(tǒng)疾病應(yīng)用中有著非常重要的價值[1-4]。然而由于其動脈期短暫嚴重的呼吸偽影（Transient severe motion，TSM）相對高發(fā)生率，影響了動脈期圖像質(zhì)量，對于肝臟占位，尤其是對肝細胞肝癌來說，動脈期成像質(zhì)量對于診斷與鑒別診斷至關(guān)重要。目前對于TSM的病理生理機制尚未完全明確，是否某些臨床因素可誘導(dǎo)或激發(fā)TSM發(fā)生？有研究提出慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、高BMI值、大量腹水、既往有類似的呼吸困難經(jīng)歷、碘過敏史都是產(chǎn)生TSM的高危因素[5-10]，但是否與性別、年齡、肝硬化有無、肝功Child-Pugh分級等臨床指標存在相關(guān)性，尚不明確，因此本文研究對此進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料及分組

本研究回顧性收集了2015年11月—2018年12月昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院接受肝臟MRI檢查并行Gd-EOB-DTPA增強的患者。

排除標準：有MRI檢測禁忌癥的患者，包括嚴重腎功不全（GFR<30 mL/min）、此外COPD（可能影響屏氣能力）、屏氣時間少于10 s、平掃圖像就存在呼吸運動偽影（屏氣能力差所致的偽影）等。

共92例患者納入研究，其中肝硬化患者50例。將患者按照性別分為男、女兩組；青年組（＞20～40歲），中年組（＞40～60歲），老年組（＞60～80歲）；按BMI分為正常組（>18～25），超重組（>25～30），肥胖組（>30）；按肝功能Child-Pugh分為A、B級；按肝硬化有無分為無肝硬化組、有肝硬化組；按血壓分為正常組、正常高值組、高血壓組。

1.2 MRI檢查

使用設(shè)備為Siemens Sonato 1.5T MRI超導(dǎo)磁共振儀（梯度磁場為40 T，切換率為200 mT蛐ms）；掃描序列包括：穩(wěn)態(tài)進動快速成像（Ture FISP）冠狀位T2*WI、半傅立葉單激發(fā)快速自旋回波（HASTE）橫軸位T2WI、快速小傾倒角成像（FLASH）T1WI抑脂橫軸位及FLASH同反相位（in-out phase）橫軸位；動態(tài)增強掃描序列為容積內(nèi)插3D快速GRE-T1WI序列，即3D-VIBE。掃描序列參數(shù)T2WI（TR 900 ms，TE 93 ms，F(xiàn)OV 340 mm，層厚8 mm），T1WI增強（TR 4.78 ms，TE 2.24 ms，F(xiàn)OV 380 mm，層厚5 mm），翻轉(zhuǎn)角為10°。

造影劑為Gd-EOB-DTPA，劑量為10 mL。普美顯和生理鹽水采用雙筒管高壓注射器，1.0 mL/s的注射速率，對比劑注入人體后立即追加20 mL的生理鹽水靜脈注射，可保持其彈丸結(jié)構(gòu)緊湊，使對比劑更好地進入血液循環(huán)。

1.3 圖像分析

由一位副主任醫(yī)師及一位主治醫(yī)師雙盲法（未知患者的臨床特點和其他實驗室檢查結(jié)果）對92例患者的肝臟增強動脈早期圖像質(zhì)量進行評分，按呼吸運動偽影的嚴重程度評分為1分（無呼吸偽影），2分（輕度，不影響圖像質(zhì)量），3分（中度，對圖像質(zhì)量有些許影響但不嚴重），4分（重度，圖像質(zhì)量差，但可分析），5分（極重，圖像質(zhì)量太差，不能診斷）。將TSM定義為呼吸偽影評分大于或等于3分，即中重度呼吸運動偽影（圖1，2）。

1.4 統(tǒng)計學分析

應(yīng)用SPSS統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)分析，采用單因素卡方檢驗或Pearson卡方檢驗或Fisher精確檢驗對動脈期TSM分別在各個影響因素組中的發(fā)生的差異性進行比較，并可得出各組動脈期TSM的發(fā)生率，再采用多因素Logistics回歸分析及Hosmer-Lemeshow擬合檢驗對各個影響因素與動脈期TSM的發(fā)生之間的相關(guān)性，P<0.05有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

本組男63例，女29例，平均年齡 （50.74±12.62）歲，動脈期呼吸偽影的發(fā)生率為65.2%，其中TSM的發(fā)生率為50%。

2.1 各組TSM差異性分析

單因素卡方檢驗結(jié)果見表1。利用Pearson卡方檢驗或Fisher精確檢驗得出各影響因素組的P值均＞0.05，提示無臨床統(tǒng)計學意義，表明TSM分別在患者的性別、年齡、BMI、血壓、肝功能Child-Pugh分級、肝硬化程度各組中的發(fā)生無顯著差異性。

圖1 呼吸運動偽影評分。圖1a：1分（無呼吸偽影）；圖1b：2分（輕度，不影響圖像質(zhì)量）；圖1c：3分（中度，對圖像質(zhì)量有些許影響但不嚴重）；圖1d：4分（重度，圖像質(zhì)量差，但可分析）；圖1e：5分（極重，圖像質(zhì)量太差，不能診斷）。圖1c，1d，1e：圖偽影程度表現(xiàn)為TSM。Figure 1.The scores of the arterial respiratory artifacts.Figure 1a:1 point (no respiratory artifact).Figure 1b:2 points(mild,which does not affect image quality).Figure 1c:3 points(moderate,which affects image quality slightly but not seriously).Figure 1d:4 points(severe,image quality is poor,but can be analyzed).Figure 1e:5 points(extremely heavy,image quality is too poor to diagnose).The artifacts in Figure 1c,1d and 1e are shown as TSM.

圖2a 女，36歲，無肝硬化背景，肝功A級，于增強動脈早期呼吸偽影評分為5分。圖2b 女，48歲，有肝硬化背景，肝功B級，于增強動脈早期呼吸偽影評分為1分。圖2c 男，53歲，有肝硬化背景，肝功A級，于增強動脈早期呼吸偽影評分為2分。圖2d 男，52歲，有肝硬化背景，肝功B級，于增強動脈早期呼吸偽影評分為3分。Figure 2a.Female,36 years old,no background of cirrhosis,grade A for liver function,and 5 points for respiratory artifacts in early arterial enhancement.Figure 2b.Female,48 years old,cirrhosis background,grade B for liver function,and 1 point for respiratory artifacts in early arterial enhancement.Figure 2c.Male,53 years old,cirrhosis background,grade A for liver function,and 2 points for respiratory artifacts in early arterial enhancement.Figure 2d.Male,52 years old,cirrhosis background,grade B for liver function,and 3 points for respiratory artifacts in early arterial enhancement.

表1 單因素卡方檢驗

2.2 各個臨床指標組間TSM的相關(guān)性分析

多因素Logistics回歸分析結(jié)果見表2。Hosmer-Lemeshow擬合檢驗得出P值為0.313，大于0.05，說明本例模型可以很好地擬合觀察數(shù)據(jù)；分類表運用二元Logistics回歸擬合方程對真實數(shù)據(jù)進行預(yù)測，真實數(shù)據(jù)中，觀測到中重度偽影的有46例，沒有中重度呼吸偽影的有46例，而用Logistics回歸擬合方程預(yù)測的中重度偽影的有28例，沒有中重度偽影的有29例，因此，用二元Logistics回歸擬合方程預(yù)測的正確率為（28+29）/92=62%，該結(jié)果與表中給出的總體正確百分比的值一致，說明二元Logistics回歸擬合方程的效果一般；在方程中變量表中，經(jīng)瓦爾德檢驗，各個變量的P值均＞0.05，提示無臨床統(tǒng)計學意義，說明各個臨床指標（年齡、性別、BMI、肝硬化程度、肝功能Child-Pugh分級及血壓）與動脈期TSM的發(fā)生無相關(guān)性。

3 討論

目前關(guān)于TSM與患者的臨床指標的相關(guān)性尚存在許多爭議，之前也有研究提出TSM與潛在易出現(xiàn)的危險因素相關(guān)的指標有：性別、年齡、肺部疾病、BMI、TSM既往發(fā)作史、過敏等因素[6-7，10-14]。在性別方面，有研究提出TSM具有男性傾向性[15]；相反，也有提出TSM具有女性傾向性[16]。本組研究顯示，TSM與性別未見統(tǒng)計學差異。關(guān)于年齡，有研究發(fā)現(xiàn)TSM的風險隨著年齡的增加而增加[16]，但本組研究顯示，各年齡階段TSM并未見統(tǒng)計學差異，Davenport等[11]和Well等[15]的研究也未證實年齡越大，TSM的易感性越高。

在BMI方面，在以前的研究中關(guān)于使用較低劑量的結(jié)果并不一致，曾有報道患者有主觀呼吸困難者體質(zhì)量明顯較低[5，7]，但也有研究顯示，BMI高的患者TSM出現(xiàn)的概率明顯更高[5，11，17]，且還有人證實了體質(zhì)量是TSM發(fā)生的原因之一[13]。但要注意，這些結(jié)果可能因為普美顯的體重相關(guān)劑量而發(fā)生偏倚，BMI值越高、對比劑用量越高。一項劑量-毒性關(guān)系研究證實了這一點，該研究表明起影響作用的不是患者的體重，而是注射的造影劑量[11]，本組研究也顯示BMI與TSM未見統(tǒng)計學差異。其他也有研究下顯示：無論Gd-EOB-DTPA按體質(zhì)量劑量還是按體積劑量，都不是TSM的重要預(yù)測因子[11]。

關(guān)于肺疾病，多項研究表明COPD是唯一一個與患者TSM相關(guān)的影響因素，在普美顯給藥后，患者發(fā)生TSM的可能性顯著增加[5，10-11]。由于慢性阻塞性肺病肺力學特征的改變，當呼吸過速時，患者很難完全呼出吸入氣體量，在這種情況下，呼吸過速會導(dǎo)致更多的空氣滯留和進行性肺損傷，從而加重呼吸困難，產(chǎn)生TSM。因此本組在納入研究對象時對COPD的患者進行了排除。

表2 多因素二元Logistic回歸分析

本組進一步進行肝硬化有無、肝功能Child分級與TSM發(fā)生的分析，顯示肝硬化有無、肝功能Child分級與TSM發(fā)生并未見統(tǒng)計學差異。既往也有研究評估了肝硬化、肝硬化程度、腹水量、胸腔積液量等與TSM相關(guān)性，證實Gd-EOB-DTPA相關(guān)的TSM與潛在肝病的存在或嚴重程度無關(guān)[10]。在既往肝臟MRI檢查時經(jīng)歷過TSM的患者中，TSM的風險明顯更高[6]。對碘化造影劑過敏也可能是TSM的一個原因。綜上，在關(guān)于誘發(fā)TSM的幾個潛在的個體危險因素的研究中，所得結(jié)果都不一致，但是大多都無相關(guān)性。

如上所述，還沒有明確的導(dǎo)致TSM發(fā)生的個體風險因素，因此，理解TSM的機制是另一個緩解TSM的必須策略。之前也有研究提出動脈期TSM的發(fā)生可能與患者在注入對比劑后缺氧所致，可能會影響患者的血氧飽和度或心率，但是沒有一項研究顯示動脈期血氧飽和度明顯降低。此外，血氧飽和度的變化和TSM的發(fā)生之間也沒有明顯的相關(guān)性[12-14，17]，也沒有任何研究顯示注射普美顯后心率有顯著變化[12-14]。雖然有研究顯示平均動脈血氧飽和度在MRI增強動脈期中有輕微下降，但是MRI普美顯增強在動脈期動脈血氧飽和度和心率的變化與TSM似乎沒有因果關(guān)系[18]。在MRI檢查中通過鼻管給病人輸氧的基本原理是基于研究者觀察到病人在注射造影劑后有憋氣困難的表現(xiàn)，雖然這與使用的造影劑無關(guān)，但有研究假設(shè)通過給氧可以減少TSM的發(fā)生，但在對比增強時監(jiān)測氧飽和度[13-14]或呼吸波形成像[17]，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)TSM時并沒有造成明顯的氧飽和下降的情況，提示缺氧似乎不會導(dǎo)致TSM。

TSM與患者的各個臨床指標無相關(guān)性，提示可能對比劑本身是TSM的主要影響因素，幾項研究表明，注射普美顯會導(dǎo)致與TSM相關(guān)的屏氣失敗率增加[7，12，19]。研究發(fā)現(xiàn)動脈期TSM與屏氣失敗有關(guān)[12，14]，但Gd-EOB-DTPA導(dǎo)致屏氣能力短暫受損的潛在機制尚未確定。有研究提出呼吸抑制可能是因為注射Gd-EOB-DTPA后短暫嚴重的快速的過度換氣造成的，而此現(xiàn)象是由于立即發(fā)生的頸動脈和主動脈弓周圍化學受體的激活[20]。鑒于此，推測初始分布階段的瞬時高濃度Gd-EOB-DTPA是關(guān)鍵因素，即它會引起閾值效應(yīng)，從而集中觸發(fā)化學受體。因此，只要峰值濃度低于觸發(fā)這些受體所需的量，受體就不會被激活[21]，故提出TSM現(xiàn)象的解釋是中樞的化學受體受到刺激，而產(chǎn)生的一系列變化[13]。

TSM被患者描述為一種暫時的、自我限制的現(xiàn)象，持續(xù)約10～20 s，即在對比增強前和肝動脈期后期極少或沒有發(fā)生呼吸偽影[7-9，11]。本組研究顯示TSM的發(fā)生率為50%。明顯高于目前已有的研究報道。已有報道顯示TSM的發(fā)生率為10.7%～18%，高于一般的細胞外對比劑（1%～2%）。本組TSM發(fā)生率不一致的原因尚不明確，是否美國、歐洲、亞洲的研究存在區(qū)域差異仍然是未知的。因此，尚需要在中國開展多中心大樣本的研究。目前，鑒于TSM的高發(fā)生率，是把Gd-EOB-DTPA作為肝細胞肝癌檢測的首選造影劑、還是非特異性造影劑之后的補充選擇尚有不同的意見，因此對于TSM進一步多中心、單樣本的研究是必要的。

本研究局限性：本文為回顧性研究，不能得知患者是否有短暫呼吸困難或惡心的癥狀。其二，本組研究所用為1.5T設(shè)備，不具有高級快速成像序列，目前并行成像結(jié)合匙孔技術(shù)已用于動態(tài)增強，可大大提高時間分辨率，可保證動脈期3～5個時相，提高動脈期成像質(zhì)量，減少TSM；其三，本次研究樣本量相對較小且為單中心研究。

綜上，患者的年齡、性別、BMI、肝硬化有無、肝功能Child-Pugh分級及血壓與TSM的發(fā)生未見相關(guān)性，也不是其獨立影響因素，提示TSM更多還是來源藥物本身的副反應(yīng)。目前已越來越多的研究和臨床實踐致力于探索Gd-EOB-DTPA動脈期偽影發(fā)生的原因、并尋求解決方案。鑒于肝硬化、肝功能分級等臨床指標不是TSM獨立的影響因素，因此TSM的改善更多在于對比劑應(yīng)用在細節(jié)上的處理（比如降低注射速率、稀釋對比劑等），以及依賴于先進技術(shù)的應(yīng)用（比如結(jié)合匙孔技術(shù)、呼吸門控采集等），相信隨著動脈期TSM的改善，Gd-EOB-DTPA會有更廣闊的應(yīng)用空間。