謝玉珍，戴仕芬，彭敏玉

（廣東省梅州市人民醫(yī)院，1.病理科；2.婦產(chǎn)科，梅州 514031）

宮頸小細(xì)胞癌屬于宮頸的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，具有神經(jīng)內(nèi)分泌活性，約占的宮頸原發(fā)性癌的0.5%-3%，具有高侵襲性，患者預(yù)后通常較差[1]。目前尚無有效的治療方法。 宮頸小細(xì)胞癌在臨床上容易被誤診為低分化的鱗癌，或者是低分化的腺癌，導(dǎo)致患者的治療和預(yù)后受到影響[2,3]。本研究將深入分析宮頸小細(xì)胞癌的臨床病理特點(diǎn)以及免疫組化表達(dá)， 為臨床制定相應(yīng)的診斷和治療方案提供重要的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我院2013 年10 月1 日-2018年10 月1 日期間診治的15 例宮頸小細(xì)胞癌患者，所有患者均行宮頸活檢，其中10 例行宮頸癌根治術(shù)，術(shù)后標(biāo)本送病理科常規(guī)檢測(cè)。15 例患者年齡 23-78 歲，平均年齡（46.53±6.33）歲。 所有患者既往無其他部位小細(xì)胞癌病史。

1.2 免疫組化方法 采用免疫組化二步法，對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌的四項(xiàng)指標(biāo)包括有 CD56、CGA、NSE、SYN等進(jìn)行檢測(cè)， 同時(shí)檢測(cè)有 CK、 TTF1、P63 等指標(biāo)，腫瘤組織常規(guī)進(jìn)行切片和脫蠟， 在室溫條件下置入10%H2O2中進(jìn)行3min 的孵育以消除內(nèi)源性過氧化物酶。PBS 緩沖液沖洗5min，并且加入到檸檬酸修復(fù)液中進(jìn)行高壓抗原修復(fù)。 滴加第一抗體繼續(xù)敷育1h， 隨后使用PBS 緩沖液沖洗 5min 共3次。 滴加辣根過氧化物酶標(biāo)志的第二抗體，在37℃條件下進(jìn)行一個(gè)小時(shí)的敷育，DAB 顯色，鏡下觀察染色效果，滴加蘇木蘇復(fù)染，中性樹膠封片[4]。

1.3 結(jié)果判讀 若在細(xì)胞核或細(xì)胞漿或細(xì)胞膜中出現(xiàn)了有棕褐色或棕黃色顆粒， 則判斷為陽性，其中神經(jīng)內(nèi)分泌四項(xiàng)指標(biāo) Syn、NSE、CgA 以及 CK 在腫瘤的細(xì)胞漿中呈陽性表達(dá)，CD56 定位于細(xì)胞膜，P63、TTF1 定位于細(xì)胞核中[5]。

2 結(jié)果

1.1 15 例宮頸小細(xì)胞癌的臨床病理特點(diǎn)和免疫組化表達(dá) 15 例患者主要由于下腹部疼痛就診，其中6 人伴有陰道不規(guī)則流血。 根據(jù)病理結(jié)果顯示，15例宮頸小細(xì)胞癌患者中，淺肌層浸潤(rùn)僅2 例，大部分患者為深層或全層浸潤(rùn)； 脈管癌栓共發(fā)現(xiàn)4 例，其中淺肌層浸潤(rùn)、中肌層浸潤(rùn)、深肌層浸潤(rùn)以及全層浸潤(rùn)各一例；發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者共4 例，其中無淺肌層浸潤(rùn)患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。宮頸小細(xì)胞癌為卵圓形或短梭形，細(xì)胞核深染，胞漿少，核分裂多見，多達(dá) 20 個(gè)/10HPF（如圖 1-6 所示）；免疫組化結(jié)果示：CK 總陽性率為 40%，其中 Syn、NSE、CgA、CD56 的陽性率分別為 53.33%、26.67%、86.67%和66.67%（見表 1）。

3 討論

宮頸小細(xì)胞癌是一種惡性程度高、 進(jìn)展快、侵襲性強(qiáng)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤， 其臨床表現(xiàn)與其他宮頸癌(如鱗狀細(xì)胞癌、腺癌) 無明顯差異，主要表現(xiàn)為不規(guī)則的陰道出血或接觸性出血，少數(shù)患者可伴有神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀，如類癌綜合征、庫(kù)欣綜合征、低血糖等[6,7]。 有學(xué)者認(rèn)為，宮頸小細(xì)胞癌可能來源于單個(gè)嗜銀細(xì)胞[13]，也有研究認(rèn)為，宮頸小細(xì)胞癌可能來源于宮頸上皮具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的多能干細(xì)胞中[14]，但目前關(guān)于宮頸小細(xì)胞癌的起源和預(yù)后報(bào)道不一。 本研究收集的15 例患者，主要表現(xiàn)為下腹部疼痛，其中6 例伴不規(guī)則陰道出血。 在宮頸腫瘤WHO 分類中，已經(jīng)將宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌分為了有低級(jí)別的神經(jīng)內(nèi)分泌癌和高級(jí)別的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[8]，小細(xì)胞癌屬于低級(jí)別的神經(jīng)內(nèi)分泌癌。研究認(rèn)為，宮頸小細(xì)胞癌發(fā)病率較低，而且發(fā)病患者年齡較宮頸鱗癌發(fā)病患者年輕[9]。 在本次研究中發(fā)現(xiàn)，15 例宮頸小細(xì)胞癌中， 年齡小于50 歲的病例數(shù)較多，約11 例，中位年齡為48 歲。 有研究顯示，年齡大于60 歲的宮頸小細(xì)胞癌患者預(yù)后多不良[10]。 在本研究收集的15 例患者中，超過60 歲的患者僅1 例， 該患者就診時(shí)確診為腫瘤全層浸潤(rùn)且伴有脈管癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，經(jīng)我院積極治療，該患者存活期僅為9 個(gè)月。 另外伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者治療后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，五年生存率僅16.67%，伴發(fā)脈管癌栓患者五年生存率為50.00%。 因此認(rèn)為宮頸小細(xì)胞癌年齡較大、 伴發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及脈管癌栓均是影響患者預(yù)后的重要因素。

表1 15例宮頸小細(xì)胞癌的臨床病理和免疫組化

圖 1-6 宮頸小細(xì)胞癌中CD56（400倍鏡）、CK（200倍鏡）、NSE（400倍 鏡）、P63（200倍鏡）、CgA（200倍鏡）、TTF-1（200倍鏡）的陽性表達(dá)。圖7為HE（400倍鏡）

由于宮頸小細(xì)胞癌較為少見， 導(dǎo)致臨床診斷上具有一定的誤診，常與低分化的鱗癌混淆，因此需要借助免疫組化進(jìn)行輔助診斷， 而其中神經(jīng)內(nèi)分泌四項(xiàng)指標(biāo)對(duì)其鑒別診斷具有診斷意義[11]。本研究對(duì)15 例宮頸小細(xì)胞癌的免疫組化進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示， 宮頸小細(xì)胞癌中CK 總陽性率為40%，且至少有一種神經(jīng)內(nèi)分泌免疫組化陽性， 其中Syn、NSE、CgA、CD56 的陽性率分別為 43.33%、26.67%、86.67%和66.67%。研究顯示，CD56 是較為常見的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，具有較高的陽性率，但特異性不強(qiáng)，CK5/6 在鱗癌中高表達(dá)， 但在神經(jīng)內(nèi)分泌癌中低表達(dá)，因此可以用于鑒別診斷，在本研究中，CK5/6 陽性患者 6 例，占 40%。 有研究顯示，宮頸小細(xì)胞癌常與其他類型的腫瘤混合存在[12]，在本研究中，9 例患者伴有其他類型腫瘤發(fā)生， 其中伴發(fā)子宮肌瘤患者5 例，卵巢癌患者3 例。 本研究未對(duì)宮頸小細(xì)胞癌的預(yù)后進(jìn)行隨訪觀察， 在今后的研究中將進(jìn)一步完善。

綜上， 宮頸小細(xì)胞癌是惡性程度高的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，存在一項(xiàng)或多項(xiàng)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陽性，聯(lián)合檢測(cè)有助于臨床診療。