零小樟　江建寧　蘇明華　李愛寧　曹汴川　吳育龍　王榮明　臧偉偉　鄧德麗　韋慧蘭　梁先帥

【摘 要】：目的：探討瞬時彈性成像技術(shù)（Transientelastography，TE）對慢性乙型肝炎（CHB）患者經(jīng)恩替卡韋抗病毒治療后肝臟纖維化的療效評價。方法：收集醫(yī)院收治的90例CHB患者，采用FibroScan彈性探測儀，分別檢測患者基線和經(jīng)恩替卡韋治療52周后的肝臟彈性值（LSM），同時觀察HBVDNA、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）的變化情況。結(jié)果：基線LSM值不受年齡、性別、HBVDNA和HBeAg影響（P>0.05），與谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）之間分別呈正相關(guān)關(guān)系（rALT=0.236，PALT<0.05;rAST=0.536，PAST<0.01）。恩替卡韋治療52周后，患者血清HBVDNA均低于檢測下限，ALT、AST、LSM值較治療前顯著下降（PALT<0.01，PAST<0.01，PLSM<0.01），同時LSM值下降幅度和ALT、AST下降幅度之間分別呈正相關(guān)關(guān)系（rALT=0.319，PALT=0.002;rAST=0.582，PAST<0.001）。結(jié)論：LSM可以動態(tài)反應(yīng)肝臟損傷程度，可作為恩替卡韋治療CHB患者療效評估及隨訪觀察的組織學(xué)指標(biāo)，具有臨床應(yīng)用價值。

【關(guān)鍵詞】：肝炎，乙型，慢性;瞬時彈性探測;肝臟彈性值;恩替卡韋

【中圖分類號】R978.7【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】1672-3783（2020）06-18--01

肝臟瞬時彈性成像技術(shù)（TE）是一種新型的、建立在超聲診斷基礎(chǔ)上的快速便捷、非侵襲性肝纖維化檢測技術(shù)，因其無創(chuàng)、客觀且可重復(fù)性，已被廣泛用于臨床慢性肝病肝纖維化的早期診斷和監(jiān)測[1，2]。大量研究表明TE可較為準(zhǔn)確地診斷慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度，尤其評估顯著肝纖維化和肝硬化準(zhǔn)確性高[3，4]。2018年6月至2019年6月，筆者觀察了CHB患者使用恩替卡韋抗病毒的療效與肝臟瞬時彈性值（LSM）的關(guān)系，旨在探討TE在恩替卡韋抗病毒療效評估中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料：收集在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染性疾病門診就診的CHB患者90例。所有患者對本研究均知情同意，相關(guān)程序符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：慢性乙型肝炎診斷符合2015年《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）;治療前未服用過降酶、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)及抗纖維化藥物;治療后HBVDNA全部低于檢測下限，ALT、AST全部恢復(fù)正常。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：體質(zhì)指數(shù)（BMI）>28者;伴有肋間隙狹窄、腹水等影響因素;同時感染甲型（HAV）、丁型（HDV）、戊型（HEV）、丙型肝炎病毒（HCV）及人類免疫缺陷病毒（HIV）等類型的肝臟疾病，血吸蟲性、酒精性、膽汁淤積性肝病和自身免疫性疾病;肝硬化;有肝癌或肝癌手術(shù)史;TBIL>51.2μmol/L

儀器與藥物：采用Fibroscan502型瞬時彈性掃描儀（法國Echosens公司）、美國貝克曼CoulterLH780型自動血液分析儀、日立7600全自動生化儀。恩替卡韋（商品名：潤眾，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20100019，規(guī)格：每片0.5mg）。連續(xù)治療52周。

1.4 常規(guī)檢查和治療

1.4.1 常規(guī)檢查和治療：治療前患者均進(jìn)行腎功能、肝功能、HBV血清學(xué)標(biāo)志物、血常規(guī)和血清HBVDNA載量的一般檢查。HBVDNA<5×10E2IU/ml為低于檢測下限，取對數(shù)值進(jìn)行統(tǒng)計。血清學(xué)標(biāo)志物檢查采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析（CMIA）法。治療方法：服用恩替卡韋0.5mg/d，每晚睡前服用。

1.4.2 肝臟彈性檢測：采用瞬時彈性成像探測儀Fibroscan（法國Echosens，F(xiàn)ibroscan502F01660）進(jìn)行肝臟彈性值測試，所有患者均在空腹?fàn)顟B(tài)或餐后2小時進(jìn)行Fibroscan檢查。依據(jù)Fibroscan操作手冊，取平臥位，連續(xù)10次成功采集有效測量的數(shù)據(jù)，肝臟硬度測定值以kPa表示，于抗病毒治療前后各檢測1次。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS.23版統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料滿足正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)系數(shù)法。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料（詳見表1）

2.2 基線LSM分別與基線ALT、基線AST的相關(guān)系數(shù)rALT=0.236，rAST=0.536，均有統(tǒng)計學(xué)意義（PALT=0.025，PAST<0.001），與基線HBVDNA相關(guān)系數(shù)rHBVDNA=0.097，無統(tǒng)計學(xué)意義（PDNA=0.362）。

2.3 病毒學(xué)指標(biāo)HBVDNA，生化學(xué)指標(biāo)ALT、AST，纖維化指標(biāo)LSM值治療后較治療前均顯著降低（P<0.001，詳見表2）。

2.4 LSM下降幅度分別與HBVDNA、ALT和AST下降幅度的相關(guān)系數(shù)rHBVDNA=0.265，rALT=0.319，rAST=0.582，均有統(tǒng)計學(xué)意義（PHBVDNA=0.012，PALT=0.002，PAST<0.001）。

3 討論

HBV感染者處于免疫耐受狀態(tài)時，表現(xiàn)為高水平的病毒血癥和對感染細(xì)胞的低免疫應(yīng)答，當(dāng)個體內(nèi)的免疫系統(tǒng)成熟，免疫耐受性逐漸衰減，進(jìn)入免疫清除期，開始發(fā)生肝細(xì)胞的炎癥損害而清除病毒，免疫清除階段伴隨著持續(xù)活躍的肝炎活動和嚴(yán)重的組織學(xué)損害，此時肝纖維化可快速進(jìn)展，部分可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭[5，6]。乙型肝炎病毒持續(xù)感染導(dǎo)致的反復(fù)炎癥活動，可以激活肝星狀細(xì)胞，激活的肝星狀細(xì)胞是生成細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致肝纖維化的不斷發(fā)展，最終導(dǎo)致肝硬化[6]。肝穿檢查目前被認(rèn)為是評價肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但該檢查有創(chuàng)并存在并發(fā)癥[7]，同時存在取樣誤差導(dǎo)致對肝臟纖維化程度的低估及病理醫(yī)師的診斷差異，使其不適合對患者進(jìn)行長期隨訪[8]。因此臨床中更需要一種準(zhǔn)確判斷肝病炎癥及纖維化的方法，來幫助判定療效和疾病預(yù)后及轉(zhuǎn)歸。

傳統(tǒng)觀點認(rèn)為ALT或AST值是反映肝臟炎癥活動的血清學(xué)指標(biāo)，本研究顯示，基線LSM值與年齡、性別、HBVDNA和HBeAg無明顯相關(guān)性（P>0.05），與ALT、AST之間分別呈正相關(guān)關(guān)系（P<0.05），說明肝臟炎癥明顯可以導(dǎo)致LSM升高，與劉志權(quán)等的研究一致[9]。同時有研究資料表明，LSM所反映出的肝纖維化程度與肝活檢組織病理學(xué)結(jié)果一致性良好[10]。因此LSM可以代替經(jīng)皮肝穿，作為間接反應(yīng)肝臟炎癥和纖維化程度的組織學(xué)指標(biāo)。

應(yīng)用抗病毒藥物可明顯抑制肝纖維化[6]。恩替卡韋是目前治療CHB的一線藥物[11]，本研究90例CHB患者予以恩替卡韋抗病毒治療52周，治療期間無停藥和耐藥情況發(fā)生，病毒學(xué)指標(biāo)HBVDNA陰轉(zhuǎn)率100%（90/90），生化學(xué)指標(biāo)AST、ALT復(fù)常率100%（90/90），LSM值顯著下降（P<0.01），同時LSM值下降幅度與HBVDNA、ALT、AST下降幅度之間分別呈正相關(guān)關(guān)系（P<0.01;P<0.01;P<0.01）。說明恩替卡韋在抑制CHB患者體內(nèi)的病毒復(fù)制，使肝功能恢復(fù)正常的同時，可以降低LSM值，提示早期進(jìn)行抗病毒治療可以發(fā)生肝纖維化的逆轉(zhuǎn)，說明LSM能動態(tài)反應(yīng)CHB患者經(jīng)恩替卡韋抗病毒治療后肝臟組織學(xué)的改善。

TE作為一種新型的無創(chuàng)且快速的檢測手段，對于CHB患者肝纖維化具有診斷價值，對于抗病毒療效評價及隨訪具有非常重要的意義，同時影響肝臟LSM值測定的因素比較多，其中包括BMI、總膽紅素等，因此臨床中特殊情況下需綜合考慮和動態(tài)觀察。

參考文獻(xiàn)

HORVáTH G. New non-invasive tool for assessment of liver fibrosis： transient elastography [J]. Orvosi Hetilap， 2011， 152（22）： 860-865.

SANDRIN L， FOURQUET B， HASQUENOPH J-M， et al. Transient elastography：a new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis [J]. Ultrasound in Medicine and Biology， 2003， 29（12）： 1705-1713.

MARCELLIN P， ZIOL M， BEDOSSA P， et al. Non-invasive assessment of liver fibrosis by stiffness measurement in patients with chronic hepatitis B [J]. Liver Int， 2009， 29（2）： 242-247.

CHEN Y P， PENG J， HOU J L. Non-invasive assessment of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B [J]. Hepatol Int， 2013， 7（2）： 356-368.

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[J].實用肝臟病雜志，2016，19（3）：5-16.

駱抗先，陳金軍，李平.乙型肝炎的基礎(chǔ)和臨床（第4版）[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：554-561.

BRAVO A， SHETH S， CHOPRA S. Liver biopsy [J]. N Engl J Med， 2001， 344（7）： 495-500.

REGEV A， BERHO M， JEFFERS L J， et al. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection [J]. Am J Gastroenterol， 2002， 97（10）： 2614-2618.

孝奇，劉志權(quán)，馮軍花，etal.FibroScan對慢性乙型肝炎肝纖維化患者的應(yīng)用價值及ALT、AST對其診斷的影響[J].臨床肝膽病雜志，2012，28（9）：654-656.

張旭，陸偉，王春妍.Fibroscan對慢性乙型肝炎肝臟纖維化的診斷價值[J].天津醫(yī)藥，2011，39（3）：236-238.

姚光弼，任紅，徐道振，etal.慢性乙型肝炎患者持續(xù)應(yīng)用恩替卡韋治療3年的療效[J].中華肝臟病雜志，2009，17（12）：881-886.