BRAFV600E基因在癲癇相關(guān)腦腫瘤患者中突變率的Meta分析

邢航　韓雄

【摘 要】：目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)BRAFV600E基因在癲癇相關(guān)腦腫瘤患者的突變率。方法 依據(jù)定義的選擇標(biāo)準(zhǔn)，檢索PubMed、EMbase、維普期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、SinoMed和中國(guó)知網(wǎng)建庫(kù)至2020年4月的文獻(xiàn)，提取有效數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量。采用Stata15.0軟件進(jìn)行 Meta 分析。結(jié)果 共有12 篇文獻(xiàn)納入分析，513例癲癇相關(guān)腦腫瘤患者進(jìn)行了 BRAFV600E基因突變檢測(cè)，突變率為34%，95%CI（0.23，0.45）。其中297例節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤中該基因突變率為44%，95%CI（0.35，0.54）;159例胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤中該基因突變率為24%，95%CI（0.09，0.39）;32例多形性黃色星形細(xì)胞瘤中該基因突變率為54%，95%CI（0.29，0.79）;21例血管中心性膠質(zhì)瘤中該基因突變率為2%，95%CI（-0.04，0.09）。結(jié)論 在癲癇相關(guān)腦腫瘤患者中BRAFV600E基因突變有較高的突變率，其中節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤中該基因突變率最高，血管中心性膠質(zhì)瘤中該基因突變率最低，BRAFV600E基因突變可以作為癲癇相關(guān)腦腫瘤患者的一個(gè)診斷指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】：癲癇相關(guān)腦腫瘤;BRAFV600E;系統(tǒng)評(píng)價(jià);meta分析

【中圖分類(lèi)號(hào)】R256.21【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1672-3783（2020）06-18--02

藥物難治性癲癇是指經(jīng)過(guò)抗癲癇藥物系統(tǒng)治療后難控制發(fā)作癥狀，手術(shù)治療可使50%的此類(lèi)患者得到控制或治愈，有學(xué)者對(duì)相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)腦腫瘤比例較高。因此有學(xué)者提出癲癇相關(guān)腦腫瘤的概念，據(jù)臨床病理學(xué)特征，癲癇相關(guān)腦腫瘤主要包括節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤（GG）、胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮瘤（DNT）、多形性黃色星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤（PXA）、血管中心性膠質(zhì)瘤（AG）。研究表明，GG中最常見(jiàn)的基因改變中BRAFV600E突變?yōu)樽畛Ｒ?jiàn)的變異形式。該基因在此類(lèi)患者中的突變比例少，缺乏證據(jù)證明該基因突變?cè)诎d癇相關(guān)腦腫瘤患者中的診斷價(jià)值。為客觀評(píng)價(jià)BRAFV600E基因在癲癇相關(guān)腦腫瘤患者的突變率，本研究采用Meta分析方法對(duì)所納入的研究進(jìn)行定量、系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床診斷癲癇相關(guān)腦腫瘤提供最佳決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型? 研究已公開(kāi)發(fā)表的期刊文獻(xiàn);排除會(huì)議論文、個(gè)案報(bào)道、學(xué)位論文、Meta 分析及系統(tǒng)評(píng)價(jià)。納入回顧性分析研究，文獻(xiàn)語(yǔ)種限定為英語(yǔ)和中文。

1.1.2研究對(duì)象? 根據(jù)病因、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查，診斷為癲癇相關(guān)腦腫瘤的患者，男女不限。

1.1.3 干預(yù)措施與結(jié)局指標(biāo)? 納入文獻(xiàn)中對(duì)腫瘤標(biāo)本進(jìn)行BRAF基因突變的檢測(cè)，檢測(cè)方法不限，同篇文獻(xiàn)采用多種檢測(cè)方法的選擇最優(yōu)檢測(cè)法。結(jié)局指標(biāo)：納入文獻(xiàn)原始數(shù)據(jù)能提供 BRAF基因突變?cè)诎d癇相關(guān)腦腫瘤中陽(yáng)性的例數(shù);排除無(wú)效的數(shù)據(jù)描述。

1.2 文獻(xiàn)檢索

PubMed、EMbase、維普期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、SinoMed和中國(guó)知網(wǎng)，收集報(bào)道癲癇相關(guān)腦腫瘤中BRAF基因突變檢測(cè)的文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均為從建庫(kù)至2020年4月。英文檢索詞：BRAF V600E，epilepsy，tumor，epilepsy associated tumor。中文檢索詞：BRAF V600E，癲癇，腫瘤，癲癇相關(guān)腦腫瘤。

1.3 文獻(xiàn)的篩選

由兩位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要，按照納入標(biāo)準(zhǔn)排除不符合的試驗(yàn)，并交叉核對(duì)，如有分歧討論決定是否納入。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

依據(jù)隊(duì)列研究的紐卡斯?fàn)?渥太華量表的三個(gè)方面對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)：研究人群選擇、組間可比性、暴露因素的測(cè)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

采用Stata15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用BRAFV600E基因突變例數(shù)除以總例數(shù)，及其95%可信區(qū)間（CI）作為效應(yīng)量。通過(guò)分析納入研究的異質(zhì)性，檢驗(yàn)各個(gè)獨(dú)立研究的結(jié)果是否具有一致性，如果各獨(dú)立研究的結(jié)果是同質(zhì)的（p≥0.01），采用固定效應(yīng)模式分析，計(jì)算合并后的綜合效應(yīng);如果各研究結(jié)果不同質(zhì)，計(jì)算合并后的統(tǒng)計(jì)量，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢相關(guān)文獻(xiàn)108篇。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，排除重復(fù)發(fā)表、個(gè)案報(bào)道、非臨床研究文獻(xiàn)，最終納入12個(gè)研究[1-12]，共包括513例患者。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

依據(jù)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，納入研究評(píng)分為3到6分，文獻(xiàn)質(zhì)量基本可靠。

2.3 Meta分析結(jié)果

共有12 篇文獻(xiàn)納入分析，513例癲癇相關(guān)腦腫瘤患者進(jìn)行了 BRAFV600E基因突變檢測(cè)，突變率為34%，95%CI（0.23，0.45）。其中297例GG中該基因突變率為44%，95%CI（0.35，0.54）;159例DNT中該基因突變率為24%，95%CI（0.09，0.39）;32例PXA中該基因突變率為54%，95%CI（0.29，0.79）;21例AG中該基因突變率為2%，95%CI（-0.04，0.09）。

3 討論

癲癇相關(guān)腦腫瘤是藥物難治性癲癇的重要病因。大量文獻(xiàn)報(bào)道BRAFV600E基因突變與此類(lèi)腦腫瘤臨床病理特征之間關(guān)系密切，但不同文獻(xiàn)對(duì)于此類(lèi)腦腫瘤不同類(lèi)別中該基因突變率的結(jié)果不一致，因此本文通過(guò)Meta分析對(duì)該基因在此類(lèi)腦腫瘤中的突變率進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，最終納入12篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析。文獻(xiàn)存在異質(zhì)性的問(wèn)題，可能是由于基因檢測(cè)的條件限制導(dǎo)致樣本量小，地域人種差異導(dǎo)致突變率存在不同，另外我們納入的文獻(xiàn)為回顧性研究。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明在癲癇相關(guān)腦腫瘤患者中BRAFV600E基因突變有較高的突變率，GG中該基因突變率最高，AG中該基因突變率最低。對(duì)于那些手術(shù)不能完全切除的腦腫瘤或可能帶來(lái)嚴(yán)重并發(fā)癥的腫瘤， 檢測(cè)BRAFV600E基因是否存在突變可以作為癲癇相關(guān)腦腫瘤患者的一個(gè)重要指標(biāo)，從而指導(dǎo)針對(duì)性的基因治療。

參考文獻(xiàn)

Kakkar A， Majumdar A， Kumar A， et al. Alterations in BRAF gene， and enhanced mTOR and MAPK signaling in dysembryoplastic neuroepithelial tumors （DNTs）[J]. Epilepsy Res， 2016， 127： 141-151.

Kakkar A， Majumdar A， Pathak P， et al. BRAF gene alterations and enhanced mammalian target of rapamycin signaling in gangliogliomas[J]. Neurol India， 2017， 65（5）：1076-1082.

Martinoni M， Marucci G， de Biase D， et al. BRAF V600E mutation in neocortical posterior temporal epileptogenic gangliogliomas[J]. J Clin Neurosci， 2015， 22（8）：1250-1253.

Marucci G， de Biase D， Visani M， et al. Mutant BRAF in low-grade epilepsy-associated tumors and focal cortical dysplasia[J]. Ann Clin Transl Neurol， 2014， 1（2）：130-134.

Ni HC， Chen SY， Chen L， et al. Angiocentric glioma： a report of nine new cases， including four with atypical histological features[J]. Neuropathol Appl Neurobiol， 2015， 41（3）：333-346.

Prabowo AS， Iyer AM， Veersema TJ， et al. BRAF V600E mutation is associated with mTOR signaling activation in glioneuronal tumors[J]. Send to Brain Pathol， 2014， 24（1）：52-66.

Prabowo AS， Iyer AM， Veersema TJ， et al. Expression of neurodegenerative disease-related proteins and caspase-3 in glioneuronal tumours[J]. Neuropathol Appl Neurobiol， 2015， 41（2）：e1-e15.

Shen CH， Zhang YX， Xu JH， et al. Autophagy-related protein expression was associated with BRAF V600E mutation in epilepsy associated glioneuronal tumors[J]. Epilepsy Res， 2017， 135：123-130.

丁美萍，Zhang YX，Shen CH，等.中國(guó)人群癲癇相關(guān)膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤中BRAF V600E突變的檢測(cè)及臨床意義[J].癲癇雜志，2017，3（01）：94-95.

連芳，劉麗娜，趙莉紅，等.血管中心性膠質(zhì)瘤臨床病理學(xué)特征及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2020，36（01）：24-27.

梁樂(lè)，付靜，李大勝，等.神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤19例臨床病理分析[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2018，34（03）：273-278.

齊雪嶺， 姚坤， 段澤君， 等. 250例難治性癲癇相關(guān)腫瘤的臨床病理學(xué)特征及BRAF V600E突變分析[J].中華病理學(xué)雜志， 2018，47（9）： 664-670.