利拉魯肽對(duì)2型糖尿病患者血糖和認(rèn)知功能的影響研究

李糧　趙凡　陳翠娟　趙海桃

【摘要】 目的：探討利拉魯肽對(duì)2型糖尿病患者認(rèn)知功能及胰島素使用量的影響，并探討可能機(jī)制。方法：選擇2018年1-2019年6月就診于江門市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科的2型糖尿病患者118例，隨機(jī)分為對(duì)照組和利拉魯肽組。對(duì)照組給予門冬胰島素30治療進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療，利拉魯肽組在對(duì)照組基礎(chǔ)上皮下注射利拉魯肽0.6 U，1周后改為1.2 U，兩組均治療12周。比較兩組治療前后BMI、FBG、2 h PG、HbA1c、MoCA評(píng)分、胰島素使用劑量。結(jié)果：治療前兩組BMI、FBG、2 h PG、HbA1c、MoCA評(píng)分、胰島素用量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后利拉魯肽組BMI、FBG、2 h PG、HbA1c、胰島素用量均低于對(duì)照組，MoCA評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：利拉魯肽在降糖的同時(shí)可降低胰島素的使用量，并改善2型糖尿病患者的認(rèn)知功能。

【關(guān)鍵詞】 利拉魯肽 2型糖尿病 認(rèn)知功能 輕度認(rèn)知功能損害

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.18.008 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2020）18-00-03

Effect of Liraglutide on Blood Glucose and Cognitive Function in Patients with Type 2 Diabetes/LI Liang， ZHAO Fan， CHEN Cuijuan， ZHAO Haitao. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（18）： -20

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Liraglutide on cognitive function and insulin use in patients with type 2 diabetes mellitus， and to explore the possible mechanism. Method： From January 2018 to June 2019， 118 patients with type 2 diabetes were selected from the Department of Endocrinology，? Peoples Hospital of Jiangmen. They were divided into the control group and the Liraglutide group. The control group was treated with Asparagine Insulin 30 for intensive insulin treatment. On the basis of the treatment in the control group， the Lialulutide group was injected with 0.6 U of lialulutide， and changed to 1.2 U after 1 week. Both groups were treated for 12 weeks. The BMI， FBG， 2 h PG， HbA1c， insulin dosage and MoCA scores were compared before and 12 weeks after observation. Result： Before treatment， there were no statistically significant differences in BMI， FBG， 2 h PG， HbA1c， MoCA score and Insulin dosage between the two groups （P>0.05）. After treatment， the BMI， FBG， 2 h PG， HbA1c， insulin dosage in the Lialurutin group were all lower than those in the control group， and MoCA score was higher than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Liraglutide can reduce the use of Insulin and improve the cognitive function of patients with type 2 diabetes mellitus.

[Key words]Liraglutide Type 2 diabetes Cognitive function Mild cognitive impairment

First-authors address： Peoples Hospital of Jiangmen City， Jiangmen 529020， China

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）與輕度認(rèn)知功能損害（mild cognitive impairment，MCI）發(fā)生密切相關(guān)，主要表現(xiàn)為語(yǔ)言、學(xué)習(xí)等能力為主的輕中度認(rèn)知功能受損，進(jìn)一步惡化可發(fā)展為癡呆。2型糖尿病是MCI和阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且糖尿病患者可加速認(rèn)知功能下降速度，較非糖尿病者更快進(jìn)展為癡呆，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。早期發(fā)現(xiàn)并干預(yù)2型糖尿病患者的認(rèn)知功能障礙，具有重要的意義[1]。利拉魯肽是一種新一代人工合成的降糖藥，為GLP-1類似物，體內(nèi)及體外試驗(yàn)證實(shí)能調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的分化和增殖，并改善胰島素抵抗及AD模型動(dòng)物的認(rèn)知功能。有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)利拉魯肽治療6個(gè)月后AD患者認(rèn)知功能明顯提高[2]。因此，利拉魯肽一定程度上可影響T2DM患者認(rèn)知障礙的發(fā)生、發(fā)展。本研究旨在探討利拉魯肽對(duì)2型糖尿病患者認(rèn)知功能及胰島素使用量的影響，并探討可能機(jī)制，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1-2019年6月就診于江門市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科的2型糖尿病患者118例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，均無(wú)臟器損傷和嚴(yán)重并發(fā)癥，均無(wú)嚴(yán)重心血管疾病;年齡52～70歲，良好的視覺及聽覺足以接受神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試;應(yīng)用門冬胰島素30治療，糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）為6%以上，無(wú)嚴(yán)重低血糖。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病;近3個(gè)月內(nèi)有酮癥酸中毒等糖尿病急性并發(fā)癥;妊娠及哺乳期;癡呆及精神疾病;藥物濫用;合并其他基礎(chǔ)疾病;對(duì)利拉魯肽過(guò)敏。排除標(biāo)準(zhǔn)：研究期間出現(xiàn)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，如急性并發(fā)癥或心、肝、腎等臟器衰竭及惡性腫瘤;不能耐受利拉魯肽;依從性差，無(wú)法按要求隨訪;患者本人要求退出?；颊呔幱谝葝u素治療階段，患者知情同意后加入研究。隨機(jī)分為對(duì)照組（60例）和利拉魯肽組（58例）。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)江門市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，患者及家屬對(duì)研究知情及同意。

1.2 方法

對(duì)照組進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療，給予門冬胰島素30注射液[國(guó)藥準(zhǔn)字S20133006，諾和諾德（中國(guó)）制藥有限公司]治療;利拉魯肽組在對(duì)照組基礎(chǔ)上皮下注射利拉魯肽注射液[國(guó)藥準(zhǔn)字J20160037，諾和諾德（中國(guó)）制藥有限公司]0.6 U，1周后改為1.2 U。兩組均治療12周。兩組均給予糖尿病教育、心理指導(dǎo)等綜合治療。按個(gè)體化治療原則，根據(jù)空腹、三餐后2 h血糖、0：00血糖情況調(diào)整降糖藥物用量，并記錄患者發(fā)生低血糖的情況。禁用膽堿酯酶抑制劑等有改善認(rèn)知功能作用的藥物。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組治療前后BMI、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、餐后2 h血糖（2 hours postprandial blood glucose，2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c），清晨（空腹8 h以上）抽靜脈血應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)FBG、2 h PG、HbA1c。并用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA，北京版）評(píng)估患者認(rèn)知功能，包括8個(gè)項(xiàng)目：命名、視空間與執(zhí)行功能、注意、記憶、語(yǔ)言、延遲回憶、抽象、定向，量表總分30分，并校正受教育年限的偏倚[4-5]。調(diào)查人員經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的專業(yè)培訓(xùn)，使用標(biāo)準(zhǔn)化用語(yǔ)及統(tǒng)一調(diào)查表，于安靜診室內(nèi)一次性完成，最后統(tǒng)計(jì)各受試對(duì)象MoCA評(píng)分。依據(jù)MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，得分低于26分者表明存在MCI[6-7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件，經(jīng)正態(tài)檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療前兩組BMI、FBG、2 h PG、HbA1c、MoCA評(píng)分、胰島素用量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后利拉魯肽組BMI、FBG、2 h PG、HbA1c、胰島素用量均低于對(duì)照組，MoCA評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

3 討論

2型糖尿病主要是由于靶細(xì)胞對(duì)胰島素不敏感或胰島β細(xì)胞分泌胰島素不足而引起的代謝障礙性疾病。MCI是指患者有明顯的記憶障礙或其他認(rèn)知功能障礙但不影響日常生活，介于正常衰老和早期癡呆之間，是一種認(rèn)知障礙癥候群，具有轉(zhuǎn)化為癡呆的高風(fēng)險(xiǎn)[8]。50%以上糖尿病患者存在輕、中度認(rèn)知障礙，表現(xiàn)為理解、語(yǔ)言、判斷能力受損，記憶功能減退，學(xué)習(xí)能力降低，或伴有反應(yīng)遲鈍、情感淡漠等[9]。胰島素是人體內(nèi)十分重要的激素，除了分布于外周血液系統(tǒng)外，與認(rèn)知功能相關(guān)的腦區(qū)也廣泛存在胰島素和胰島素受體，在腦內(nèi)可起到神經(jīng)調(diào)質(zhì)的作用，影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放與再攝取，并能改善學(xué)習(xí)與記憶能力。胰島素通過(guò)調(diào)節(jié)葡萄糖代謝而發(fā)揮作用，具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用和保護(hù)認(rèn)知功能作用，可促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育及神經(jīng)細(xì)胞突觸形成和影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、攝取從而改善學(xué)習(xí)、記憶功能。胰島素分泌相對(duì)不足、轉(zhuǎn)運(yùn)異常、胰島素受體后信號(hào)通路異常等，都極易引起2型糖尿病患者的MCI。本研究中，對(duì)照組BMI、FBG、2 h PG、HbA1c、胰島素用量均低于治療前，MoCA評(píng)分高于治療前。這說(shuō)明胰島素具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，以及對(duì)認(rèn)知功能具有保護(hù)作用，積極控制血糖有助于改善患者認(rèn)知功能，而早期干預(yù)并治療MCI，有助于延緩患者向癡呆轉(zhuǎn)化，提高其生活質(zhì)量[10]。

利拉魯肽是新一代降糖藥物，作用在大腦中樞后，能夠使得患者飽腹感增加，控制患者血糖情況的同時(shí)，可一定程度減退患者的食欲，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)控制體重、血糖等效果。并可通過(guò)改善胰島素抵抗及促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌功能而有效降糖、并減輕體重，可有效延緩2型糖尿病進(jìn)展，并改善AD的認(rèn)知功能，是目前2型糖尿病患者聯(lián)合降糖治療的可選藥物之一[11-12]。本研究中，利拉魯肽組BMI、FBG、2 h PG、HbA1c、胰島素用量均低于治療前，MoCA評(píng)分高于治療前，且利拉魯肽組BMI、FBG、2 h PG、HbA1c、胰島素用量均低于對(duì)照組，MoCA評(píng)分高于對(duì)照組。本研究結(jié)果顯示，利拉魯肽可顯著降低血糖指標(biāo)（FBG、2 h PG、HbA1c），減少胰島素使用劑量，改善2型糖尿病MCI患者認(rèn)知功能。說(shuō)明利拉魯肽能夠較好地降低血糖的同時(shí)，可以降低患者日間胰島實(shí)際素用量，進(jìn)而可控制患者體重（BMI降低）。利拉魯肽應(yīng)用12周，患者認(rèn)知功能得到明顯改善，可能與患者認(rèn)知障礙程度較輕有關(guān)，提示對(duì)于有認(rèn)知障礙的T2DM患者越早應(yīng)用利拉魯肽越容易改善認(rèn)知功能。而長(zhǎng)時(shí)間使用胰島素的過(guò)程中，胰島素耐藥性會(huì)產(chǎn)生一定程度的增加情況。單純?cè)黾铀幬飫┝浚坏珪?huì)導(dǎo)致患者體重增加，還產(chǎn)生一定的副作用。而胰島素用量的降低，不但可以減少副作用的產(chǎn)生，也能從經(jīng)濟(jì)上減輕患者的負(fù)擔(dān)。