羥考酮與舒芬太尼聯(lián)合咪達唑侖在無痛結(jié)腸鏡檢查中的應用比較

趙婉瑩，楊曉春，謝詠秋，楊愛國，侯新冉，賀宏緣，劉歡，郭曲練

（1.廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院 麻醉科，廣西 南寧530000；2.中南大學湘雅醫(yī)院 麻醉科，湖南 長沙410008）

目前，結(jié)腸鏡檢查被認為是診斷結(jié)腸和直腸病變的金標準，是用來篩查結(jié)直腸癌的主要檢查方式。結(jié)腸鏡檢查包括空氣充入和插入器械，對腸道、腸系膜有牽拉刺激，易造成反射性痙攣和牽涉痛，患者在沒有鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的情況下難以耐受疼痛和刺激。因此，鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛被患者廣泛接受，并被許多胃腸科醫(yī)生視為內(nèi)鏡檢查的一個組成部分。在結(jié)腸鏡檢查過程中，需要一種有效緩解圍手術(shù)期疼痛的鎮(zhèn)痛藥物，且不會產(chǎn)生明顯的呼吸抑制。無痛結(jié)腸鏡選用的阿片類藥物主要以舒芬太尼、芬太尼等特異性μ 受體激動劑為主，可引起呼吸暫停、低氧血癥、惡心、嘔吐和胸壁強直等不良反應，對于門診患者來說安全性差，且不利于麻醉醫(yī)師術(shù)中管理。

羥考酮是一種半合成的蒂巴因衍生物強效阿片類鎮(zhèn)痛藥物，自1917年以來已在臨床上使用，可有效治療或緩解中重度疼痛[1-2]。羥考酮是阿片雙受體激動劑（μ受體和κ受體），κ受體不易引起惡心、嘔吐和呼吸抑制等副作用，可有效地緩解內(nèi)臟疼痛。郭俊等[3]研究表明，在麻醉誘導時，羥考酮麻醉及鎮(zhèn)痛效果與舒芬太尼相比，有相當或更好的鎮(zhèn)痛效果。也有研究[4]表明，羥考酮比芬太尼在內(nèi)臟手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果更好。還有文獻[5-7]表明，羥考酮比芬太尼、舒芬太尼等純μ阿片受體激動劑在減輕內(nèi)臟疼痛方面更有優(yōu)勢，更適合于門診手術(shù)鎮(zhèn)痛，但其在腸鏡檢查中的應用及研究較少。

本研究旨在比較咪達唑侖復合羥考酮注射液、咪達唑侖復合舒芬太尼在無痛結(jié)腸鏡檢查中的鎮(zhèn)痛效果和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年8月－2018年9月中南大學湘雅醫(yī)院美國麻醉師學會分級（American Society of Anesthesiologists，ASA）I～Ⅲ級并計劃行無痛結(jié)腸鏡檢查的患者60例，將所有患者用隨機數(shù)字法分為S組（舒芬太尼組）和O 組（羥考酮組），每組30 例。年齡18～65 歲，體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）18.5～27.0 kg/m2。排除標準：①有麻醉后異常恢復史者；②收縮壓＞180 mmHg 或＜90 mmHg 者；③檢查前2周有急性氣道炎癥、神經(jīng)肌肉疾病、可能或已證實的困難氣道；④疑似有麻醉藥物濫用史和使用痛覺藥或鎮(zhèn)靜劑；⑤對咪達唑侖、丙泊酚或類阿片藥物有過敏史者；⑥無法溝通者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核批準，所有患者術(shù)前均簽署知情同意書。兩組患者一般資料，如：性別、年齡、BMI和ASA分級比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組患者基礎(chǔ)生命體征比較，如：血壓值、脈搏血氧飽和度（pulse oxygen saturation, SpO2）和心率等，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1和2。

1.2 麻醉方法

所有患者在檢查前禁食并做灌腸準備，術(shù)前立即記錄生命體征。所有患者入室后建立靜脈通路，均接受鼻導管吸氧（5 L/min），并連續(xù)監(jiān)測心率（三導聯(lián)心電圖）、SpO2（SpO2測定）和血壓（自動血壓袖帶，每5 min進行一次系列測量）。將急救藥品、簡易呼吸球囊及面罩、氣管插管設備和麻醉機等搶救物品準備好。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

表2 兩組患者基礎(chǔ)生命體征比較 （±s）Table 2 Comparison of basic vital signs between the two groups （±s）

表2 兩組患者基礎(chǔ)生命體征比較 （±s）Table 2 Comparison of basic vital signs between the two groups （±s）

組別O組（n=30）S組（n=30）t值P值基礎(chǔ)收縮壓/mmHg 118.9±25.4 126.9±20.0-1.34 0.183基礎(chǔ)舒張壓/mmHg 69.0±10.1 74.3±11.8-1.84 0.070基礎(chǔ)SpO2/%97.5±2.3 97.8±2.1-0.52 0.599基礎(chǔ)心率/（次/min）79.3±13.2 78.1±12.8 0.35 0.722

所有患者結(jié)腸鏡檢查前5 min 以0.05 mg/kg 咪達唑侖緩慢靜注。O組予以羥考酮0.10 mg/kg緩慢靜注，如果檢查時患者體動或者面部表情痛苦，可追加0.05 mg/kg；S 組結(jié)腸鏡檢查前2 min 予以舒芬太尼0.10 μg/kg靜注，如果檢查時患者體動或者面部表情痛苦，可追加0.05 μg/kg。如果兩組患者追加相應的鎮(zhèn)痛藥物后仍無法配合檢查，可追加10～30 mg丙泊酚。

如術(shù)中SpO2＜95%的時間＞30 s，則定義為輕度缺氧，給予開放氣道，如托下頜等處理。如SpO2持續(xù)下降至＜90%、且時間＞30 s，則定義為重度缺氧。當SpO2為90%、或呼吸頻率＜6 次/min、或在任何時候觀察到氣道阻塞并停止氣體交換發(fā)生呼吸窘迫的情況下，立刻予以氣道操作（即下頜前推開放氣道），進行面罩呼吸球囊手控輔助通氣。心動過緩為心率＜60 次/min；心率降至50 次/min 以下的患者予以阿托品0.3～0.5 mg。當發(fā)生低血壓時（收縮壓低于90 mmHg 或收縮壓較基線降低30%），用麻黃堿3～5 mg治療。

由一名不知道分組情況的獨立研究人員記錄患者以上所有數(shù)據(jù)和Ramsay 鎮(zhèn)靜評分（Ramsay sedation score，RSS）：1分-焦慮或煩燥；2分-合作和鎮(zhèn)靜；3分-嗜睡但對命令有反應；4分-睡眠但對觸覺刺激有反應；5 分-睡眠且無反應。觀察并記錄檢查期間的副作用，包括惡心、嘔吐、低血壓和低氧血癥等。

1.3 觀察指標和隨訪

①觀察所有患者的SpO2、心率、血壓的基礎(chǔ)值和低血壓、低氧血癥、惡心嘔吐等不良事件的發(fā)生；②藥物起效時間（自輸注藥物開始至達到目標鎮(zhèn)靜深度）、結(jié)腸鏡操作時間（結(jié)腸鏡檢查開始至拔除結(jié)腸鏡）、復蘇時間（拔除結(jié)腸鏡至患者完全清醒，RSS評分1或2分）和離室時間（蘇醒時到離開結(jié)腸鏡室的時間）；③麻醉醫(yī)生及消化內(nèi)科醫(yī)師（操作者）滿意度（滿意、不滿意）及原因；術(shù)后1周電話隨訪患者對無痛結(jié)腸鏡檢查的滿意度（滿意、不滿意）及原因。

1.4 統(tǒng)計學方法

選用SPSS 22.0 軟件（美國芝加哥IBM 公司）進行統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，采用獨立樣本t檢驗對正態(tài)分布數(shù)據(jù)進行評價。使用Mann-WhitneyU檢驗比較組間等級資料。用χ2檢驗或Fisher 確切檢驗分析兩組之間的分類數(shù)據(jù)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者丙泊酚添加情況

O 組丙泊酚添加率明顯低于S 組，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義；兩組丙泊酚添加量比較，差異無統(tǒng)計學意義。見表3。

2.2 兩組患者術(shù)中指標比較

兩組患者藥物起效時間、腸鏡操作時間、復蘇時間和患者離開檢查室時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表3 兩組患者術(shù)中丙泊酚添加情況比較Table 3 Comparison of propofol addition during operation between the two groups

2.3 兩組患者術(shù)中不良反應發(fā)生率比較

兩組患者術(shù)中心動過緩、低血壓、惡心嘔吐和重度缺氧等情況發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；O 組術(shù)中輕度缺氧發(fā)生率明顯低于S 組，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表5。

2.4 兩組滿意度比較

消化內(nèi)科醫(yī)生不滿意的原因主要為缺氧處理影響結(jié)腸鏡檢查操作、困難結(jié)腸鏡患者體位改變不方便以及患者體動。麻醉醫(yī)師不滿意的原因主要為患者重度缺氧和惡心嘔吐。O組消化內(nèi)科醫(yī)生滿意度和麻醉醫(yī)師滿意度明顯高于S組，兩組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；患者不滿意的原因主要為術(shù)后眩暈或惡心，兩組患者滿意度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表6。

表4 兩組患者術(shù)中指標比較 （min，±s）Table 4 Comparison of intraoperative indicators between the two groups （min，±s）

表4 兩組患者術(shù)中指標比較 （min，±s）Table 4 Comparison of intraoperative indicators between the two groups （min，±s）

組別O組（n=30）S組（n=30）t值P值藥物起效時間4.0±1.1 3.8±1.3 0.42 0.672腸鏡操作時間38.6±11.7 35.4±11.9 1.06 0.293復蘇時間5.7±2.1 6.1±2.1-0.73 0.467離室時間21.2±7.3 22.1±6.5-0.50 0.617

表5 兩組患者術(shù)中不良反應發(fā)生率比較 例（%）Table 5 Comparison of adverse events during operation between the two groups n（%）

表6 兩組滿意度比較 例Table 6 Comparison of satisfaction between the two groups n

3 討論

阿片類鎮(zhèn)痛藥通過阿片類受體發(fā)揮生物效應。μ、δ、κ 和ORL1 4 種亞型是目前臨床和基礎(chǔ)實驗中公認的阿片受體[8]，其中μ、δ和κ亞型被研究得最頻繁。臨床上用于無痛結(jié)腸鏡檢查的合成阿片類藥物中，應用最廣泛的是4-苯胺類阿片類藥物，包括芬太尼和舒芬太尼等，它們都是μ受體選擇性藥物，效力是嗎啡的500～10 000倍，但可能引起惡心、嘔吐、心動過緩和呼吸抑制等不良反應。κ阿片受體廣泛分布于下丘腦、中間隆起和黑質(zhì)，也表達于肌肉、關(guān)節(jié)和內(nèi)臟的神經(jīng)末梢。有研究[9]發(fā)現(xiàn)，κ 激動劑能以劑量依賴性降低內(nèi)臟疼痛。羥考酮是從天然生物堿衍生出來的半合成阿片類鎮(zhèn)痛藥。有研究[10-11]證實，羥考酮是阿片類μ 和κ 雙受體激動劑，通過μ 和κ 阿片受體發(fā)揮協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，能夠更好地緩解內(nèi)臟疼痛

參照阿片類藥物等效劑量換算[11]，羥考酮和舒芬太尼兩者效能比為1 000∶1。有研究[5，7]證明，0.10 mg/kg羥考酮是適合于門診無痛的劑量，既能夠提供良好的鎮(zhèn)痛效果，又不影響患者的蘇醒。故本研究中的舒芬太尼和羥考酮分別選擇了0.10 μg/kg 和0.10 mg/kg 的劑量進行研究。本文選取的患者均需做腸鏡檢查，要求與胃鏡檢查也有所不同，腸鏡檢查過程中沒有無法抑制的咽喉反射，且部分患者可能會有體位變化需求，以便腸鏡順利進入。既往常用的丙泊酚麻醉，患者處于全身麻醉狀態(tài)無法配合體位改變，有些消化內(nèi)科醫(yī)生并不愿意在全身麻醉下行腸鏡檢查，深度鎮(zhèn)靜麻醉即可滿足腸鏡操作需求。故本研究采用咪達唑侖作為鎮(zhèn)靜藥物，深度鎮(zhèn)靜麻醉可喚醒患者配合轉(zhuǎn)換體位[12-13]。同時，咪達唑侖有明顯鎮(zhèn)靜、順行性遺忘作用，鎮(zhèn)靜程度為安靜入睡但對指令有反應，檢查結(jié)束即可喚醒。根據(jù)患者檢查情況可適當增加少量丙泊酚，以減少血壓降低、呼吸抑制等副作用[14]。因此，選用舒芬太尼或羥考酮聯(lián)合咪達唑侖鎮(zhèn)靜麻醉應用于腸鏡，患者可達到中度鎮(zhèn)靜狀態(tài)，能喚醒配合檢查，患者無術(shù)中知曉，無痛苦記憶，滿意度好，腸鏡操作醫(yī)生及護士滿意度極高。

本研究表明，羥考酮組丙泊酚添加率低于舒芬太尼組，這可能與羥考酮是阿片類μ和κ雙受體激動藥物有關(guān)，除了作用于μ受體，還可通過κ受體作用于脊髓水平，特別是κ2b受體，對平滑肌構(gòu)成的器官可發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，能更好地抑制內(nèi)臟性疼痛[11；同時還可能因為κ 受體有一定的鎮(zhèn)靜作用。有研究[15-16]已證明，由κ受體激動劑介導的內(nèi)臟鎮(zhèn)痛特別有效，比舒芬太尼更適合于內(nèi)臟手術(shù)的鎮(zhèn)痛和術(shù)后鎮(zhèn)痛。本文也支持這一結(jié)論。

本研究表明，羥考酮組輕度SpO2降低率明顯低于舒芬太尼組（P＜0.05）。這可能是因為抑制呼吸等副作用主要為μ2受體引起，離腦干的呼吸調(diào)節(jié)中心很近。因此，舒芬太尼較羥考酮更容易引起明顯的呼吸抑制。而羥考酮μ2受體結(jié)合率較純μ 受體激動劑舒芬太尼低，其κ受體主要分布在皮質(zhì)，不影響患者呼吸。其次，由于舒芬太尼組鎮(zhèn)靜、內(nèi)臟鎮(zhèn)痛效果不足而導致更高的丙泊酚添加率，進一步導致了呼吸抑制的發(fā)生。說明羥考酮在呼吸抑制方面較舒芬太尼輕，比舒芬太尼更安全，更適合于門診腸鏡檢查及治療，這與以往的文獻[17-19]報道結(jié)果相同。

以往有研究[17-19]表明，μ 受體主要分布于痛覺和呼吸（包括惡心和嘔吐）等區(qū)域，而羥考酮對μ受體的親和力較低，所以不良反應如惡心和嘔吐的發(fā)生率比舒芬太尼低。在本研究中，兩組惡心和嘔吐等不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義，可能與本研究樣本量不足有關(guān)，有待進一步研究。

筆者對術(shù)后滿意度的調(diào)查顯示，O組麻醉醫(yī)師以及消化內(nèi)科醫(yī)生滿意度優(yōu)于S 組（P＜0.05），可能由于患者術(shù)中所需丙泊酚添加率低，低氧血癥發(fā)生率低，生命體征平穩(wěn)，所以麻醉醫(yī)生滿意度更高?；颊弑捶铀幬锸褂寐实?，中度鎮(zhèn)靜狀態(tài)可以使患者更加積極配合手術(shù)體位要求，所以內(nèi)鏡醫(yī)師滿意率也更高。術(shù)后1 周電話回訪患者，兩組患者滿意率比較，差異無統(tǒng)計學意義，可能是因為咪達唑侖順行性遺忘作用，患者體動或追加藥物時并無不舒適記憶。

綜上所述，在無痛腸鏡檢查中，與使用舒芬太尼的患者相比，羥考酮可以得到更好的疼痛控制，腸鏡檢查中丙泊酚添加率低，輕度低氧血癥發(fā)生率也低，提示羥考酮在門診無痛腸鏡手術(shù)應用中安全有效。