張健維，徐 坦，徐 明

（北京大學(xué)第三醫(yī)院心血管內(nèi)科、血管醫(yī)學(xué)研究所，心血管分子生物學(xué)與調(diào)節(jié)肽衛(wèi)計委重點實驗室，分子心血管學(xué)教育部重點實驗室，北京100191）

過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome pro?liferator-activated receptors，PPARs）是1990年發(fā)現(xiàn)的核受體超家族的成員，迄今為止共發(fā)現(xiàn)了3 種PPARs（α、β/δ 和 γ）。PPARs 主要在肝、脂肪、心肌等組織表達，發(fā)揮促進脂肪酸攝取、轉(zhuǎn)運和氧化，參與能量代謝平衡的功能［1］。心力衰竭（簡稱“心衰”）時心臟重塑的機制與能量穩(wěn)態(tài)直接相關(guān)［2］，隨著糖尿病、高血壓等代謝性疾病所致慢性心衰的發(fā)病率逐年上升，代謝調(diào)控在心衰治療中的作用受到了廣泛關(guān)注［3-4］。

1 PPARs的結(jié)構(gòu)和功能

PPARs 由N/C 末端配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域和DNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，見圖1［5］。PPARs 被激活后，與類視黃醇X 受體（retinoid X receptor，RXR）異二聚化結(jié)合，并錨定至靶基因啟動子區(qū)域特異性DNA 序列——過氧化物酶體增殖物反應(yīng)元件（peroxisome prolifera?tor response element，PPRE），協(xié)同增強靶基因轉(zhuǎn)錄，調(diào)控下游基因表達。PPARγ 輔激活因子1α（PPARγ coactivator-1α，PGC-1α）是其經(jīng)典輔激活因子，細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated ki?nase，ERK）等可調(diào)控PPARs 活性。PPARs 的配體包括PPARα 激動劑貝特類和PPARγ 激動劑格列酮類藥物，脂肪酸亦對其具有激活作用。

PPARs 在不同病因誘導(dǎo)的心衰中發(fā)揮不同的調(diào)控作用。以下將從高血壓性心衰、缺血性心衰和糖尿病性心衰3 種類型分別論述PPARs 相關(guān)效應(yīng)機制和調(diào)控靶點。

2 PPARs與高血壓性心衰

Figure 1.Various structures of the subtypes of PPARs ［5］.AF-1/2：activation function-1/2；DBD：DNA-binding domain；LBD：li?gand-binding domain.圖1 PPARs亞型的不同結(jié)構(gòu)

高血壓性心衰的重要機制是與心肌細胞相匹配的微循環(huán)能量供應(yīng)缺乏，而心肌細胞能量代謝模式的變化，即代謝重塑（metabolic remodeling），又將加劇心肌細胞的氧化應(yīng)激損傷，最終導(dǎo)致心肌細胞凋亡［6-7］。在生理情況下和壓力負荷心衰早期，PPARs可上調(diào)脂代謝基因表達，以維持心肌以脂代謝為主的能量供應(yīng)方式［8］。隨著心衰的進展，PPARs 表達下調(diào)，脂肪酸氧化功能降低，代謝底物向葡萄糖轉(zhuǎn)變；發(fā)展至晚期，心臟負荷增加且缺氧加劇，導(dǎo)致絕大多數(shù)葡萄糖經(jīng)無氧糖酵解轉(zhuǎn)化為乳酸，其能量效率大幅減低，從而導(dǎo)致能量缺乏，并引發(fā)線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激，發(fā)生心肌重塑［9］。PPARα、PPARγ和PPARβ/δ不同亞型各具特點。

2.1 PPARα 促進心肌脂代謝 PPARα 的激活可上調(diào)脂肪酸氧化途徑關(guān)鍵酶，促進心肌細胞β 氧化以促進能量供應(yīng)，維持心功能［8］；另一方面，左心室心肌細胞PPARα 被激活后，可通過促進脂肪酸氧化減輕左心室擴張［10］。

既往實驗揭示了PPARα 活性降低是代謝重塑的重要原因。sirtuin 1（Sirt1）是一種調(diào)控代謝穩(wěn)態(tài)的核蛋白，是影響PPARα 活性的重要因子，可結(jié)合PPARα 靶基因啟動子PPRE 區(qū)的直接重復(fù)序列1（direct repeat 1，DR1）。生理條件下，與RXRs 結(jié)合的典型DR1（typical DR1，tDR1）占優(yōu)勢，靶基因正常轉(zhuǎn)錄，從而維持脂肪酸代謝和能量供應(yīng)。但隨著高血壓性心衰的進展，此時Sirt1 可取代RXR 結(jié)合于DR1 并抑制PPARα 靶基因轉(zhuǎn)錄，減弱脂肪酸氧化，使心功能惡化，見圖2［11］。泛素化酶肌肉環(huán)指蛋白1（muscle RING finger protein 1，MuRF1）的上調(diào)可促進 PPARα 核輸出序列 K292、K310 和 K358 三個位點的單泛素化而水解PPARα，抑制脂肪酸氧化［12］。Kruppel 樣因子15（Kruppel-like factor 15，KLF15）可結(jié)合PPARα啟動子，激活PPARα基因表達，改善脂肪酸代謝，延緩心衰進程［13］。

2.2 PPARγ 抑制心肌重塑 PPARγ 的激活可抑制核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）p65 的核轉(zhuǎn)位，減少下游通路應(yīng)激相關(guān)分子表達，降低氧化應(yīng)激水平，減輕心肌肥厚；PPARγ 拮抗劑可阻滯此效應(yīng)，說明PPARγ 介導(dǎo)了對心肌重塑的抑制。而心肌細胞過表達花生四烯酸表氧化酶CYP2J2 被證明可激活PPARγ 發(fā)揮效應(yīng)［14］。miR-130a 通過調(diào)控 PPARγ 的表達參與血管緊張素II的促纖維化效應(yīng)［15］。

2.3 PPARβ/δ 抑制代謝重塑 有研究報道低氧條件可誘導(dǎo)心肌細胞miR-199a 和miR-214 表達，下調(diào)PPARβ/δ，從而促進線粒體糖酵解代謝增強，促進心衰進展。此外，上調(diào)PPARβ/δ 可促進壓力負荷心衰中線粒體生成和功能，抑制代謝重塑，從而保護了心臟功能［16］。故在高血壓性心衰中，激活PPARα、PPARβ/δ 和 PPARγ 可抑制心肌代謝重塑和心肌重塑，起著正向保護作用。

3 PPARs與缺血性心衰

缺血性心衰的重要機制是缺血后心肌細胞供能減少；同時氧化應(yīng)激增強，促纖維化因子表達亦上調(diào)，最終引起心肌纖維化。PPARs 的表達在心梗后均有一定程度下調(diào)，而恢復(fù)PPARs水平可逆轉(zhuǎn)表型，其機制如下。

Figure 2.Sirt1 regulates PPARα in hypertensive heart failure［11］.PPAR：peroxisome proliferator-activated receptor；RXR：retinoid X receptor；PGC-1α：PPARγ coactivator-1α；Sirt1：sirtuin 1；DR1：direct repeat 1；tDR1：typical direct repeat 1.圖2 高血壓性心衰中PPARα受到Sirt1調(diào)節(jié)

3.1 PPARα 抑制心肌纖維化 心肌纖維化的關(guān)鍵分子機制與NF-κB 激活有關(guān)。NF-κB 可上調(diào)下游膠原蛋白、內(nèi)皮素1 等表達，促進非心肌細胞活化或增殖，分泌大量不同類型的膠原，促進心肌纖維化。PPARα 則可抑制 NF-κB 通路，減少內(nèi)皮素 1 的產(chǎn)生，下調(diào)I/III型膠原表達，從而抑制心肌纖維化［17］。

3.2 PPARγ 改善代謝并抑制心肌纖維化 心肌梗死3 周后，中藥芪藶強心可通過上調(diào)PPARγ 減緩心臟不良重塑，保留了心臟功能，減少細胞凋亡和纖維化［18］。PPARγ 抗纖維化效應(yīng)亦與其抑制ERK 通路、減少成纖維細胞增殖有關(guān)［19］。

3.3 PPARβ/δ 抑制心肌氧化應(yīng)激 缺血心肌常伴有抗氧化物如超氧化物歧化酶活性降低、促炎癥細胞因子激活，可引起活性氧簇（reactive oxygen spe?cies，ROS）產(chǎn)生增多，ROS 可損傷線粒體DNA，加重線粒體功能障礙，而PPARβ/δ 維持心肌細胞Cu/Zn/Mn 超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）表達，減輕氧化損傷［20］。Wang 等［21］報道低氧條件可誘導(dǎo)心肌細胞miR-199a 和miR-214 表達，下調(diào)PPARβ/δ，減少脂肪酸氧化，促進心衰進展，而拮抗miR-199a和miR-214 可促進脂肪酸氧化而抑制代謝重塑，說明PPARβ/δ 在心衰中具有心肌保護效應(yīng)。此外，卡巴環(huán)素（carbacyclin）可經(jīng)PPARδ/3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶 1（3-phosphoinositide-dependent protein ki?nase 1，PDK1）/第308位蘇氨酸磷酸化的蛋白激酶B（phosphorylated protein kinase B at Thr308，p308Akt）/糖 原 合 酶 激 酶 3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）/β-catenin 通路促進斑馬魚和小鼠心肌細胞再生，改善心功能和遠期預(yù)后［22］。

因此，激活PPARs 在缺血性心衰中可通過改善代謝、抑制心肌氧化應(yīng)激、抑制心肌纖維化等機制，改善遠期預(yù)后。

4 PPARs與糖尿病性心衰

糖尿病性心衰是發(fā)生于糖尿病患者且與壓力負荷無關(guān)的心功能障礙，心肌脂毒性是其重要促進因素。脂毒性是指心肌細胞脂質(zhì)過度積累，可增強氧化應(yīng)激甚至凋亡，引起心臟功能障礙。而PPARs 在此過程中扮演重要角色。

4.1 PPARα 促進脂毒性及相關(guān)靶點 小鼠心臟特異性PPARα 過表達時，心肌細胞脂質(zhì)攝取和代謝增強，糖代謝減弱，表現(xiàn)為糖尿病性心衰。而Nakamura等［23］發(fā)現(xiàn)，糖尿病時，不飽和長鏈脂肪酸上調(diào)心肌細胞GSK-3α，后者可特異性磷酸化PPARα配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的Ser280，從而過度激活下游促脂質(zhì)攝取途徑，加劇糖尿病性心衰；非諾貝特可通競爭性抑制GSK-3α 與PPARα 的結(jié)合而逆轉(zhuǎn)此效應(yīng)。這些研究部分闡述了PPARα參與糖尿病性心衰發(fā)病的機制。

通過相關(guān)靶點抑制PPARα 有望成為潛在療法：心肌細胞芳香烴受體核轉(zhuǎn)位蛋白（aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator，ARNT）/低氧誘導(dǎo)因子1β（hypoxia-inducible factor 1β，HIF1β）可直接結(jié)合至PPARα 起始段第二缺氧反應(yīng)元件區(qū)形成穩(wěn)定的復(fù)合體，抑制PPARα 轉(zhuǎn)錄，從而減少脂質(zhì)積累［24］；胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）類似物exendin-4 可通過調(diào)控蛋白激酶A（protein ki?nase A，PKA）/Rho 激酶（Rho kinase，ROCK）通路抑制PPARα介導(dǎo)的脂毒性［25］。

4.2 PPARγ促進脂毒性及相關(guān)靶點 Son等［26］報道了糖尿病性心衰中PPARγ 過表達，心臟特異性過表達PPARγ 亦誘發(fā)小鼠心肌脂毒性。因此，下調(diào)PPARγ 是減輕脂毒性的潛在思路，而調(diào)控PPARγ 的潛在靶點如下：GCN2（general control nondere?pressible 2）和 1，25-二 羥 維 生 素 D3［1，25-dihy?droxyvitamin D3，1，25（OH）2D3］均可通過下調(diào)PPARγ影響脂肪酸氧化，減輕糖尿病性心衰［27-28］；MuRF2可

5 PPARs調(diào)控劑在心衰領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化與應(yīng)用

PPARs 在心衰領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化前景目前在于能量代謝。PPARα 與PPARγ 在調(diào)控心肌能量代謝中存在共性和個性，與激活狀態(tài)有關(guān)。PPARα 失活可減弱心肌細胞脂肪酸代謝，以致心肌細胞能量缺乏，進而加劇高血壓性心衰和缺血性心衰，此類可稱作“乏脂型心衰”，故上調(diào)心肌PPARα 是理論上的方案；PPARγ 亦可發(fā)揮心肌保護作用。心肌細胞PPARγ和PPARα 在特定脂肪酸下特異位點磷酸化激活，可加強心肌脂質(zhì)攝取而促進心肌脂毒性，引起糖尿病性心衰，此類可視作“富脂型心衰”。而糖尿病和高血壓共存時，需要更好的生物標(biāo)志物或其他檢查以明確心肌儲脂狀態(tài)而指導(dǎo)治療。PPARβ/δ 僅促進脂肪酸代謝，故能量代謝方面表現(xiàn)為有益效應(yīng)，然而治療潛力尚待證實。而在臨床上，PPARα 與PPARγ 激動劑并未應(yīng)用于心衰治療；目前還沒有批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的PPARβ/δ激動劑。

貝特類是小分子PPARα 激動劑，目前用于治療高脂血癥。盡管無貝特類藥物降低心衰死亡率的研究，但其安全性在薈萃分析中得到報道，其在心血管事件高風(fēng)險患者一級預(yù)防中顯示出良好的安全性，故非諾貝特可作為心血管疾病的一級預(yù)防［32］。

噻唑烷二酮類是PPARγ 激動劑，通過提高肝細胞胰島素敏感性以治療2 型糖尿病。然而其心臟作單泛素化降解PPARγ，減少脂肪酸積累而改善心功能［29］。

4.3 PPARβ/δ 與糖尿病性心衰 PPARβ/δ 具有改善脂代謝的作用。Puthanveetil等［30］報道PPARβ/δ調(diào)控脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）及其抑制劑血管生成素樣蛋白4（angiopoietin-like protein 4，Angptl4），維持代謝穩(wěn)態(tài)。高糖應(yīng)激刺激心肌細胞釋放LPL，后者可促進脂肪酸水平升高，參與糖尿病性心衰發(fā)展。而PPARβ/δ 被激活后，可解除對Angptl4的抑制，從而減少心肌細胞LPL 的轉(zhuǎn)運，降低了脂代謝負荷，延緩糖尿病性心衰進程。PPARβ/δ 也有抗凋亡效應(yīng)。糖尿病性心衰中凋亡因子大量激活。而PPARβ/δ 可激活過氧化氫酶基因的表達，抑制了氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的線粒體源性凋亡；亦可減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，上調(diào)自噬相關(guān)分子，從而減少了慢性炎癥誘發(fā)的細胞凋亡［31］。

因此，在糖尿病性心衰中，激活PPARγ 和PPARα 可促進脂毒性而加重心衰，激動PPARβ/δ 則通過促代謝和抗凋亡而維持心功能。

表1 總結(jié)了PPARs 在心衰中研究進展的分子機制。用仍存在重大爭議。既往已觀察到與羅格列酮給藥有關(guān)的心臟事件增多，可能與其促進心肌神經(jīng)酰胺和脂肪酸積累引起的脂毒性有關(guān)，2010 年歐洲藥品管理局因此撤銷了羅格列酮的批準(zhǔn)。因此，有必要進一步研究PPARγ激動劑的安全性。

總之，PPAR 調(diào)控劑在心力衰竭中的臨床應(yīng)用尚未完全起步，僅部分PPARα 激動劑投入市場，能否作為安全有效的靶點指導(dǎo)臨床治療尚待驗證。

6 總結(jié)與展望

在高血壓性心衰和缺血性心衰中，PPARs 均發(fā)揮正向保護作用，可通過促進脂肪酸氧化促進代謝供能，抑制氧化應(yīng)激并纖維化，抗凋亡及減輕心肌肥厚。而在糖尿病性心衰中，PPARβ/δ 仍可通過上述機制改善心功能，PPARα和PPARγ的過表達或激活在動物模型和心肌細胞中卻表現(xiàn)為負向損害作用，促進脂毒性而加重心衰，然而前兩種心衰中PPARα降低的機制，以及糖尿病性心衰中PPARα 和PPARγ對心肌作用的詳細機制有待進一步研究。

臨床上PPARα 和PPARγ 激動劑并未在多種心衰治療中展現(xiàn)療效，甚至帶來可能產(chǎn)生心衰的副作用。故只有針對不同類型心衰、不同機制合理調(diào)控PPARs，才可能使其成為未來治療心衰的有效潛在靶點。

表1 PPARs相關(guān)新機制Table 1.Novel mechanisms associated with PPARs.