李夢蝶，楊曉敏，佟 靚，鮑天昊

（昆明醫(yī)科大學附屬精神衛(wèi)生中心，云南省精神病醫(yī)院，云南 昆明 650224*通信作者：鮑天昊，E-mail：baotianhao@126.com）

精神分裂癥是一種慢性衰退性的，以情感、認知和行為癥狀為特征的神經精神疾病，約占世界人口的1%［1］。精神分裂癥患者認知功能障礙是當今的研究熱點，對認知功能障礙的早期識別與治療面臨巨大挑戰(zhàn)。Meisenzahl等［2］認為，對精神分裂癥的診斷應考慮將認知功能障礙納入其中。精神分裂癥患者最重要的認知功能障礙是執(zhí)行功能損傷［3］，這可能是因為執(zhí)行功能損傷發(fā)病年齡較早，即早期執(zhí)行功能困難是兒童或青少年發(fā)病的多種臨床疾病的突出特征［4-5］，并且執(zhí)行功能是與精神分裂癥長期緩解狀態(tài)有關的認知領域［6-7］。目前，盡管已有部分學者［8-9］對精神分裂癥患者執(zhí)行功能這一認知領域進行研究，但仍缺乏對精神分裂癥患者執(zhí)行功能的特點進行系統(tǒng)闡述和歸納總結的相關文獻。因此，本定性系統(tǒng)綜述通過匯總相關資料，包括發(fā)病機制、臨床特點以及藥物治療等，從而為精神分裂癥患者執(zhí)行功能損傷的干預提供理論參考，進而促進伴有認知功能障礙的精神分裂癥患者回歸社會。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略

檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫、PubMed和Web of science，對2017年1月-2020年7月國內外有關精神分裂癥患者執(zhí)行功能或認知功能的研究進行收集與歸納。分別對中文和英文數據庫進行檢索，中文檢索以“精神分裂癥”“執(zhí)行功能”“認知功能”“發(fā)病機制”“抗精神病藥”為主題詞進行檢索，英文檢索以“Schizophrenia”“Executive Function”“Cognitive Dysfunction”“Mechanism”“Psychotropic Drugs”為主題詞進行檢索。中文檢索式為：精神分裂癥and執(zhí)行功能+認知功能and機制+治療；英文檢索式為：（“Schizophrenia”O(jiān)R“Schizophrenias”O(jiān)R“schizophrenic disorders”O(jiān)R“disorder schizophrenic”O(jiān)R“disorders schizophrenic”O(jiān)R“dementia praecox”）AND（“executive function”O(jiān)R“executive functions”O(jiān)R“executive functions”O(jiān)R“functions executive”O(jiān)R“executive control”O(jiān)R“executive controls”O(jiān)R“cognitive dysfunction”O(jiān)R“cognitive dysfunctions”O(jiān)R“dysfunction cognitive”O(jiān)R“dysfunctions cognitive”O(jiān)R“cognitive impairments”）AND（“Mechanism”）AND（“psychotropic drugs”O(jiān)R“drugs psychotropic”O(jiān)R“Psychopharmaceuticals”O(jiān)R“psychoactive agents”）。

1.2 文獻納入排除標準

納入標準：①研究對象為符合精神分裂癥診斷標準的患者；②研究內容為精神分裂癥患者執(zhí)行功能或認知功能損傷，包括發(fā)病機制、臨床特點和藥物治療等方面；③中英文文獻；④文獻觀點、選題新穎。排除標準：①重復發(fā)表或重復檢出的文獻；②無法獲取全文的文獻。

1.3 文獻篩選與質量評估

由2名研究者獨立對文獻進行檢索，再交叉審核，綜合檢出文獻，若對是否納入存在爭議，征求指導老師的意見。并由2名研究者分別進行篩選及質量評估，通過閱讀題目及摘要進行初步篩查，再通過閱讀全文，嚴格按照納入排除標準篩選符合要求的文獻。

2 結 果

2.1 納入文獻結果

初步檢索共獲取文獻2 772篇，其中英文文獻1 749篇，中文文獻1 023篇。通過排除重復文獻、閱讀文題和摘要，篩選出文獻676篇；通過閱讀全文，排除641篇細節(jié)內容不符合要求的文獻，最終共納入文獻35篇。見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 執(zhí)行功能的定義及評定方法

執(zhí)行功能是指個體在完成復雜的任務時，能夠有意識和有效地控制思維與行為，使認知系統(tǒng)能夠協調有序地進行，進而實現既定目標的一系列高級認知能力。早期額葉損傷尤其是前額葉皮質（PFC）損傷是執(zhí)行功能障礙重要的神經病理基礎。隨著醫(yī)學技術的發(fā)展，已證實執(zhí)行功能障礙可能涉及多個腦區(qū)域，包括前額葉、扣帶前回、基底節(jié)、丘腦、小腦等均參與執(zhí)行控制。

常規(guī)用于評定執(zhí)行功能的神經心理學測驗較多，如威斯康星卡片分類測驗（WCST）、Stroop字色干擾測驗、語詞流暢性測驗、連線測驗、河內塔測驗（TOH）、韋氏量表字母數字排序子測驗（LNS）、數字廣度測驗（DST）和蒙特利爾認知評估量表（MoCA）。然而大多為廣泛的認知功能測試，不具有特異性。WCST主要評定被試者額葉的執(zhí)行功能和抽象思維能力，Marquine等［10］認為WCST對執(zhí)行功能評定具有較高的特異性。

2.3 執(zhí)行功能損傷與精神分裂癥癥狀的關系

數十年來，大多數學者對精神分裂癥患者認知功能損傷與精神癥狀之間的關系持一致觀點，即相比于精神分裂癥患者的其他精神病性癥狀，認知功能損傷與陰性癥狀的關系似乎更密切。Ojeda等［11］對165例精神分裂癥患者進行臨床癥狀量表和神經認知量表評定，使用結構方程模型測量神經認知與臨床癥狀的關系，結果表明患者的認知因素與陰性癥狀存在復雜的相互作用。Zhou等［12］對75例精神分裂癥患者的臨床試驗結果顯示，適當減少抗精神病藥物劑量后，患者陽性癥狀未改善或惡化，但加工速度、工作記憶和陰性癥狀均得以改善。以上結果提示，精神分裂癥患者的執(zhí)行功能與陰性癥狀之間存在交互作用，二者往往同向改善或同向惡化。此外，精神分裂癥患者執(zhí)行功能可能隨陰性癥狀的改善而改善，這將為臨床治療帶來雙重收益。

2.4 執(zhí)行功能損傷與其他認知功能的關系

國內外學者在神經解剖及生物遺傳學等方面的研究顯示，精神分裂癥患者的執(zhí)行功能、注意力和記憶力三者之間相互關聯。

2.4.1 執(zhí)行功能與注意力

Penadés等［13］的薈萃分析顯示，5-羥色胺轉運蛋白（5-HTT）基因多態(tài)性與執(zhí)行功能和持續(xù)性注意力之間存在顯著關聯，即純合子（L/L）等位基因攜帶者表現出更好的執(zhí)行功能和更差的注意力，而S基因攜帶者則表現出更好的持續(xù)注意力。提示執(zhí)行功能和注意力兩大認知領域可能受同一基因組調控，并相互影響、相互制約。

2.4.2 執(zhí)行功能與記憶力

研究表明，精神分裂癥患者都存在一定的記憶損傷，并且這種損傷是廣泛的，而不是選擇性的。執(zhí)行功能和記憶功能往往是研究者主要關注的兩大認知領域，且二者存在交互作用。在精神分裂癥患者執(zhí)行功能損傷中，工作記憶可能是最明顯的認知損傷［14-15］，工作記憶障礙涉及左、右額葉極區(qū)和顳葉內區(qū)、海馬區(qū)等多個腦區(qū)域［16-17］。作為大腦中主要的谷氨酸轉運蛋白，興奮性氨基酸轉運蛋白2（EAAT2）主要在星形膠質細胞中表達，星形膠質細胞的丟失或死亡會導致短期記憶、空間參考學習和長期記憶的早期缺陷；若神經元EAAT2丟失，則導致遲發(fā)性空間參考長期記憶的缺陷，并在一定程度上影響工作記憶［18］。因此，執(zhí)行功能和記憶功能之間的關系密不可分。

2.5 精神分裂癥患者執(zhí)行功能損傷的發(fā)病機制

2.5.1 遺傳學方面

Nkam等［19］探討多巴胺受體（DRD2）基因的四個單核苷酸多態(tài)性（SNPs）（rs6275、rs6277、rs2242592和rs1800497）和兒茶酚胺氧位甲基轉移酶基因（COMT）中的兩個SNPs（rs4680和rs165599）與精神分裂癥患者的選擇性注意和執(zhí)行功能之間的相互作用，結果表明DRD2基因rs6275與精神分裂癥的選擇性注意障礙有關，提示多巴胺能基因在精神分裂癥患者的認知功能障礙中起重要作用。Alshammari等［20］動物模型研究顯示，纖維母細胞生長因子14（Fgf14）的基因缺失導致海馬CA1區(qū)的小清蛋白（parvalbumin，PV）間神經元丟失，作為認知功能的關鍵區(qū)域，其細胞表型與谷氨酸脫羧酶67（GAD67）和泡狀GABA轉運蛋白（VGAT）表達下降有關，同時也與海馬CA1抑制回路中斷、體內伽馬頻率振蕩降低和工作記憶受損相關，提示認知過程高度依賴于腦γ-氨基丁酸（GABA）間神經元功能的完整性。同時，PV間神經元的功能降低和皮層回路中GABA能突觸的破壞導致與認知障礙相關的網絡活動不同步。Han等［21］對神經前體細胞表達的發(fā)育下調蛋白4（NEdd4）基因與精神分裂癥患者認知功能障礙之間的關系進行研究，結果表明NEdd4基因中rs2303579和rs62043855的多態(tài)性與認知功能障礙有關，提示NEdd4基因的變異會影響精神分裂癥患者的認知功能。

2.5.2 神經生化方面

精神分裂癥患者的多巴胺（DA）能神經傳遞和功能均存在異常。Rao等［22］選取13例未服藥精神分裂癥患者和13名健康志愿者，使用正電子發(fā)射斷層掃描（PET）檢查前扣帶皮層（ACC）和背外側前額葉皮質（DLPFC）中的DA釋放情況。結果顯示，相比于健康志愿者，精神分裂癥患者在執(zhí)行認知任務時ACC和DLPFC的DA釋放降低，提示大腦ACC和DLPFC區(qū)域DA的釋放降低或過度消耗可能與執(zhí)行功能損傷相關。Cai等［23］研究表明，在精神分裂癥患者前額葉皮層和血液中發(fā)現的細胞因子和細胞間粘附分子-1（ICAM1）的增加可能與認知功能障礙有關，即可溶性ICAM1的升高與言語記憶功能呈負相關。以上研究提示，前額葉皮層（PFC）是精神分裂癥發(fā)病的重要解剖學基礎，其神經遞質或細胞因子等內環(huán)境的變化引發(fā)了精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀和認知功能損傷，因此，對精神分裂癥患者予以藥物或物理治療以改變腦內神經遞質濃度可能有助于控制其精神癥狀，并在一定程度上改善認知功能。

2.5.3 神經心理學基礎

執(zhí)行功能是一組神經認知技能，要求個體不斷學習和調整以適應新的環(huán)境及變化，并采取行動以實現復雜的社會功能，通常包括抑制性控制、工作記憶和認知靈活性［5］。執(zhí)行功能分為“冷”執(zhí)行功能和“熱”執(zhí)行功能?！袄洹眻?zhí)行功能是在情緒相對中性、冷靜的情況下執(zhí)行任務，其生理結構主要位于PFC；“熱”執(zhí)行功能是在積極、熱情的情緒下執(zhí)行任務，更多涉及腹側PFC［24］。再一次證實PFC在認知功能尤其是執(zhí)行功能中的重要地位。Schonert-Reichl等［25］研究表明，正念冥想可以提高執(zhí)行功能，其結合了認知訓練的各個方面和情緒調節(jié)，可作為臨床改善患者執(zhí)行功能的輔助治療。

2.5.4 其他

精神分裂癥患者認知功能損害的可能機制牽涉廣泛。Hindocha等［26］采用隨機、雙盲、安慰劑對照的交叉設計方法對40例自愿使用大麻的精神分裂癥患者進行研究，結果表明，大麻中導致精神分裂癥患者認知功能損害的主要成分是9-四氫大麻酚（THC），而大麻二酚（CBD）則被發(fā)現具有保護認知功能的作用，這一發(fā)現或許可以為精神分裂癥患者認知功能損傷的治療提供新的選擇。Montalvo等［27］對門診精神分裂癥患者的血漿中糖化血紅蛋白（HbA1c）水平與認知功能的關系進行研究，結果顯示，相比于健康對照組，精神分裂癥患者HbA1c水平更高，說明HbA1c水平與執(zhí)行功能、視覺記憶和注意力等認知功能存在負相關，提示血漿中HbA1c水平或許可作為精神分裂癥患者認知功能損傷或執(zhí)行功能損傷的客觀指標。

2.6 精神分裂癥患者認知功能損傷的藥物治療

自氯丙嗪問世以來，抗精神病藥在精神分裂癥的治療中一直占據主導地位。然而，研究認為，相比于第一代抗精神病藥，看似安全、有效的第二代抗精神病藥對精神分裂癥患者認知功能的改善似乎也未達到令人滿意的療效［28-30］。因此，改善認知功能損傷的新藥研發(fā)面臨更多挑戰(zhàn)［31］。精神分裂癥是一種多基因、多神經遞質系統(tǒng)障礙的復雜性神經精神疾?。?2］。故許多研究人員致力于從遺傳學、神經生物學和病理生理學等方面進行大量研究［33-35］。

精神分裂癥多基因性表明其在生物學上的異質性，Matsumoto等［36］試圖從全基因組外顯子組測序和單核苷酸多態(tài)性識別獨特亞組，以期為研發(fā)新藥尋找思路。在國外［37］，雖然已經研究了許多機理的化合物，但目前新研發(fā)的藥物仍需要與多巴胺D2受體相互作用，DA受體拮抗劑新型制劑的預期益處似乎對認知功能改善的結局并不可觀。為此，Byers等［38］提出，新型兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）抑制劑可以作為一種認知增強劑，并通過測量腦脊液（CSF）和額葉皮質中細胞外液（ECF）中DA代謝產物的濃度變化，如高香草酸（HVA）的減少和3，4-二羥基苯基乙酸（DOPAC）的增加，來證明COMT抑制劑對DA能功能的調節(jié)作用，進而改善認知功能并提高認知功能的靈活性。

3 總結與展望

對精神分裂癥患者執(zhí)行功能損傷的研究具有重大的理論及實踐意義，有助于進一步了解精神分裂癥患者認知功能障礙子領域的發(fā)病機制及個體特異性情況，從而更詳盡地揭示神經-認知-心理機制，為改善患者認知功能各領域的損傷提供個體化診療建議。在實踐中，研究精神分裂癥患者執(zhí)行功能損傷也可為神經系統(tǒng)疾病、免疫類疾病及其他引起認知功能損傷尤其是執(zhí)行功能損傷的疾病的治療提供參考建議。研究表明，精神分裂癥的高危兒童也同樣存在執(zhí)行功能損傷［39］，提示對于存在精神分裂癥發(fā)病風險的兒童進行早期識別及干預，有助于在一定程度上改善精神殘疾高發(fā)率的情況。