康復新液治療中毒性表皮壞死松解型藥疹17例臨床分析

李剛剛，趙文偉

（1.陜西省銅川市人民醫(yī)院，陜西銅川721031；2.西安交通大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院，陜西西安710004）

中毒性表皮壞死松解型藥疹（Drug-induced toxic epidermal necrolysis，TEN），又稱大皰性表皮松解型藥疹（Drug-induced bullosa epidermolysis）。其為重癥藥疹，起病急，部分患者皮損在發(fā)病之初可為其他類型，迅速發(fā)展為彌漫性紫紅色或者暗紅色斑片，并迅速波及全身，紅斑處出現(xiàn)大小不等的松弛型水皰，尼氏征陽性。常累及口、眼、呼吸道、胃腸道黏膜，可因肝腎衰竭、電解質(zhì)紊亂、繼發(fā)感染等導致死亡，病情兇險。局部治療為消炎、收斂、預防感染[1]?？祻托乱河锌寡滓志?、促進創(chuàng)面迅速愈合[2]、保護創(chuàng)面新生上皮、消腫、減輕炎性創(chuàng)面疼痛作用[3]。但應用于TEN的治療尚未報道。本研究在內(nèi)科治療方案相同的基礎上，聯(lián)合口服及外用康復新液口服治療TEN患者17例，取得較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 臨床資料 收集2014年11月—2018年12月在銅川市人民醫(yī)院皮膚科收治的中毒性表皮壞死松解型藥疹患者17例，其中女11例，男6例，年齡（32.6±11.0）歲。上述患者發(fā)病前均有明確的服用藥物史，其中服用卡馬西平6例、頭孢類抗生素3例、解熱鎮(zhèn)痛藥3例（其主要成分是乙酰氨基酚、阿司匹林）、別嘌呤醇2例、磺胺甲惡唑1例、丙戊酸鈉l例、中草藥1例（具體成分不詳）。

1.1.2 臨床表現(xiàn) 潛伏期1 h～13 d，其中首次用藥后過敏患者11例，潛伏期為2～13 d，平均（455±3.95）d，再次用藥后過敏患者6例，潛伏期1～22 h，平均（8.83±7.76）h。大部分患者（14例）首發(fā)癥狀為不同程度發(fā)熱，體溫37.8℃～41.2℃，伴畏寒，其余患者伴有不同程度咽部不適、上腹不適、納差、惡心、嘔吐、乏力等癥狀。上述癥狀后，逐漸出現(xiàn)顏面、瞼結(jié)膜、口腔黏膜、軀干近端大小不等之水腫性紅斑，部分融合，紅斑中央逐漸出現(xiàn)水皰及不典型靶形損害，伴瘙癢，皮損逐漸蔓延至四肢及手足，輕搓皮損可出現(xiàn)表皮分離，皮損處可有觸痛。顏面、口唇水腫，眼結(jié)膜充血并有分泌物，見圖1。

1.1.3 實驗室檢查 血常規(guī)檢查提示白細胞計數(shù)降低3例，白細胞總數(shù)升高或中性粒細胞數(shù)升高12例，單核細胞升高2例，嗜酸性粒細胞計數(shù)升高5例。肝功檢查谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高8例，乳酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶升高6例。腎功檢查尿素氮、肌酐升高1例。

本研究通過銅川市人民醫(yī)院倫理委員會審批，入選患者本人及代理人均知情同意。

1.2 納入標準及排除標準 納入標準：①符合中毒性表皮壞死松解型藥疹的診斷標準[4]；②治療前未外用其他藥物；③入院后24 h病情加重。

排除標準：①在本院治療前外用過其他藥物；②不能完成治療觀察者；③中途改用其他治療方法者；④不能配合隨訪者；⑤妊娠或哺乳期婦女。

1.3 方法

1.3.1 治療方案 患者在治療期間給予康復新液（國藥準字Z53020054，昆明賽諾制藥股份有限公司）用8層紗布浸濕后外敷皮膚及口鼻及會陰黏膜破損處皮損每次15 min，平均8 h外敷1次，3次/d，并使用康復新液10 mL口服3次/d。每例患者均甲潑尼龍靜脈滴注（激素靜脈沖擊效不佳者靜脈輸注大劑量丙種球蛋白）、糾正水電解質(zhì)紊亂、維持酸堿平衡、保肝、營養(yǎng)支持、抗感染等治療，眼部滴用妥布霉素地塞米松滴眼液。

1.3.2 療效觀察指標及判定標準[5]在治療第5天后進行療效評估，經(jīng)治療患者皮損原皮損面積消退達30%以上，干燥、結(jié)痂，為治療有效；原皮損消退不足30%，并且新皮疹不斷出現(xiàn)、死亡、轉(zhuǎn)院為治療無效，換用其他外用藥物治療方案的病例退出本研究。為避免對患者病情判斷誤差，由科室1位主任醫(yī)師進行判定。在觀察患者治療過程中須記錄患者治療中的不良反應、治療時間。在患者治療前，治療中及治療停止后分別進行評判。

1.4 安全性評價 治療過程中患者未出現(xiàn)局部、胃腸道及系統(tǒng)嚴重不良反應。

2 結(jié)果

17例患者中，12例患者使用甲潑尼龍沖擊治療，起始劑量為1 mg/（kg·d），至無新發(fā)皮損及原皮損開始消退，顏色變暗紅時減少激素用量，連用5 d，最早在沖擊治療開始后次日，最遲至第5天時糜爛面開始干涸，皮損面積不再擴大或者無新發(fā)皮損出現(xiàn)；3例患者使用上述沖擊療法3 d皮損不能得到控制，聯(lián)用大劑量靜脈注射人免疫球蛋白（IVIG）沖擊治療，劑量為0.4 g/（kg·d），療程5 d，皮損面積不再擴大或無新發(fā)皮損出現(xiàn)；另外2例患者激素沖擊及IVIG沖擊治療結(jié)束后5 d皮損仍無好轉(zhuǎn)，加用甲氨蝶呤（MTX）20 mg靜脈滴注1次后，次日皮膚紅腫明顯消退。11例發(fā)熱患者在使用激素后2 d內(nèi)體溫恢復正常，2例3 d后體溫降至正常范圍，1例使用IVIG后次日體溫恢復正常。血細胞成分異常均在激素治療后7～10 d恢復正常。肝腎功異常者2周時復查恢復至正常范圍。本文中患者治愈率為88.2%，均住院時間為（14.88±3.22）d。見圖 2。

3 討論

圖1 治療前患者皮損

圖2 治療2周患者皮損

TEN被認為是一種遲發(fā)型藥物過敏反應，導致該病的高危藥物包括磺胺類抗生素、抗癲癇、非甾體類藥物等，除了傳統(tǒng)藥物、草藥和新的生物制劑也可誘發(fā)。該病起病急，早期明確診斷和積極有效的處理對預后有決定性作用。系統(tǒng)治療以糖皮質(zhì)激素及人免疫球蛋白的使用為主[5]，同時要注意護理及外用藥物治療，皮損、糜爛處用藥采取暴露干燥及濕敷交替的治療[6]。既往外用3%硼酸溶液、0.1%乳酸依沙吖啶溶液有清除滲出物和抗菌的作用[7]，但存在引起大面積外敷有中毒危險及對皮膚衣物的著色不良反應，且無促進皮損生長的作用。

美洲大蠊首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》其“味咸、寒，生川澤，治血癖癥堅、寒熱，破積聚，喉咽痹，內(nèi)寒無子”，為傳統(tǒng)藥用昆蟲，康復新液是美洲大蠊經(jīng)乙醇提取后制成，其含18種以上氨基酸、肽類、多元醇類、多種促生長因子、黏糖氨酸、黏氨酸及黏糖蛋白等多種生物活性物質(zhì)，有養(yǎng)陰生肌，通利血脈的功效。現(xiàn)代藥理學研究證明康復新液內(nèi)服、外用有促進創(chuàng)面愈合、修復黏膜損傷、抗炎、鎮(zhèn)痛、消腫、鎮(zhèn)痛、抑制滲出、抗菌作用、增強免疫功能、抗過敏等作用[8-9]。

吳明明等[10]經(jīng)臨床對比研究證實康復新液不但有抗炎抑菌之功效，可使皮損的膿性分泌物迅速減少，皮損處散發(fā)的異味減輕，能減少抗生素的使用。另外其還有使創(chuàng)面迅速愈合、調(diào)節(jié)免疫功效，能促進糜爛面快速愈合，縮短病程，且無不良反應。楊勝群等[11]通過在小鼠燙傷模型外用康復新液的主要成分，實驗表明其對鼠創(chuàng)面愈合有明顯的促進作用，作用機制可能與早期促進轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1的釋放及后期抑制TGF-β1的釋放有關，其既能促進修復又能抑制瘢痕形成，另外抑制炎性因子白細胞介素（IL）-6的釋放，發(fā)揮抗炎作用。曾娟妮等[12]在將美洲大蠊提取液治療慢性難愈合創(chuàng)面模型大鼠的對比實驗中表明：美洲大蠊提取液在創(chuàng)面的肉芽生長期能誘導內(nèi)源性血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）基因（VEGFmRNA）表達，促進細胞外基質(zhì)（ECM）形成，并減少效應性T細胞在局部組織的蓄積作用，促進創(chuàng)面血液循壞、增強創(chuàng)面免疫力，從而達到促進創(chuàng)面修復、抑制瘢痕生長的作用。

TEN導致患者出現(xiàn)口腔黏膜糜爛，導致患者疼痛、進食困難，營養(yǎng)元素、水電解質(zhì)攝入困難，加之皮損水分丟失患者易出現(xiàn)能量攝入不足、水電解質(zhì)紊亂。肖雷等[13]聯(lián)合使用康復新液治療小兒皰疹性口腔炎的對比觀察中證實：康復新液口服利用高，能促進口腔皰疹消退、促進痊愈方面優(yōu)于對照組。作用機制可能康復新液中鈦類成分刺激干擾素（IFN）、IL等體液活性因子及黏糖氨酸，從而加強機體巨噬細胞的吞噬功能有關，達到改善局部營養(yǎng)及血供，促進糜爛、潰瘍壞死組織自行脫落及潰瘍愈合的作用?？祻托乱耗芙档脱仔砸蜃訉谇火つさ膿p害，還有止痛作用。且安全性高。譚巧云等[14]研究表明：美洲大蠊提取物能降低口腔潰瘍病灶中CD3+、CD4+細胞數(shù)，升高而 CD8+細胞數(shù)，糾正免疫紊亂，升高IL-2以促進T細胞增殖，調(diào)節(jié)免疫功能、調(diào)控組織修復過程，有利于潰瘍愈合。

TEN為重癥藥疹疾病的打擊可導致患者出現(xiàn)消化道黏膜損傷。施彥卿等[15]在一項對比研究中發(fā)現(xiàn)：聯(lián)合使用康復新液組的消化性潰瘍治療有效率高于對照組，證實康復新液中的氨基酸、多元醇類和肽類活性物質(zhì)，有消痛、抑制疾病相關炎性因子，有助于促進疾病恢復，亦能有效增加胃黏膜中氨基己糖、前列腺素E2含量，從而促進創(chuàng)面愈合。

綜上所述，康復新液能促進皮膚及黏膜損傷修復，減輕疼痛，加快愈合，還能修復應激導致的胃黏膜損傷，本組患者住院天數(shù)治愈率較目前文獻報道時間短[11-12]，因此康復新液可促進康復。其在治療TEN中可能有顯著療效及較高安全性。但限于TEN是臨床少見疾病，目前難以進行大樣本、雙盲對照研究，有待于更多臨床資料的支持。