劉剛 胡靜 李紅梅

(石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放療科，新疆 石河子 832008)

三維適形放療(3DCRT)是治療食管癌的重要手段，可提高腫瘤局部控制率，降低復(fù)發(fā)〔1,2〕。心臟是中下段食管癌放療主要危及器官，以往研究認(rèn)為心臟具有較高耐受力，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)即便相對較低劑量放療同樣可引起心臟損傷，引起心肌病、瓣膜功能不全等并發(fā)癥〔3〕，稱為放射性心臟損傷(RIHD)。胸部放療患者RIHD 發(fā)生率為49.20%～79.80 %〔4,5〕，行3DCRT治療的食管癌患者中RIHD發(fā)病率高達(dá)60.4%〔6〕。因此探討早期監(jiān)測RIHD發(fā)生的相關(guān)指標(biāo)對于預(yù)防和降低RIHD發(fā)病率極為重要。多數(shù)研究證實胸部放療可導(dǎo)致血清心肌酶升高和心電圖異?！?,8〕。本文擬觀察3DCRT治療過程中血清心肌酶和心電圖變化，探討心肌酶、心電圖對RIHD的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究已經(jīng)獲得石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理會批準(zhǔn)，均知情同意。選擇2010年5月至2013年7月于石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放射科行3DCRT治療的食管中下段癌患者共30例，放療前均常規(guī)采集病史，完善實驗室、影像和體格檢查。男22例，女8例，年齡54～90歲，平均(72.51±6.39)歲，病理類型：鱗癌9例，腺癌15例，腺鱗癌6例；腫瘤部位：胸中段17例，胸下段13例；TNM分期：Ⅲ期21例，Ⅳ期9例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床診斷食管癌，并經(jīng)病理學(xué)證實；②放療前心電圖正常；③首次行放射治療，未行聯(lián)合化療；④Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評分≥70分，預(yù)計生存期>3個月；⑤接受放療總劑量>60 Gy；⑥患者知情同意并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①冠心病史；②急性感染性疾病、免疫性疾??；③消化道出血、其他部位惡性腫瘤；④惡病質(zhì)，多臟器衰竭者；⑤嚴(yán)重肝腎功能障礙。

1.23DCRT治療方法 利用放療模擬定位機進(jìn)行體膜制作，CT掃描定位傳輸圖像數(shù)據(jù)至治療計劃系統(tǒng)(TPS)上進(jìn)行3DCRT計劃制定，勾勒腫瘤區(qū)、靶區(qū)，左右、前后各1 cm，上下各2 cm為計劃靶區(qū)，危及器官包括心臟、雙肺及脊髓。根據(jù)患者身體胖瘦選擇直線加速器6 MV或MV能量的X線照射，95%靶區(qū)處方劑量在60 Gy以上，單次劑量在2 Gy/f，5 f/w，治療時間6～7 w，危及器官劑量盡量降低。分別于放療前、放療劑量至40 Gy、放療劑量至60 Gy時檢測不同心臟照射面積(V30，V60)患者血清心肌酶及體表心電圖檢查。血清心肌酶：采集空腹肘靜脈血3 ml，雅培AEROSET全自動生化分析儀檢測血清肌鈣蛋白(cTn)I、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平。心電圖：行十二導(dǎo)聯(lián)體表心電圖檢查，觀察心電圖異常發(fā)生情況，心電圖異常包括：ST段改變、病理性Q波、心律異常(竇性心動過速、心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯)、期間收縮(房早、室早)等。

1.3RIHD評價標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4.0版通用術(shù)語對入組患者RIHD進(jìn)行評價：①心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)障礙：②Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯；③Mobitz Ⅰ型房室傳導(dǎo)阻滯；④Mobitz Ⅱ型房室傳導(dǎo)阻滯；⑤心力衰竭；⑥左心室收縮功能不全；⑦心肌炎；⑧心悸；⑨心包炎；⑩心瓣膜??；竇性心動過緩；竇性心動過速；cTnI增高；心電圖QT間期延長；射血分?jǐn)?shù)降低。

根據(jù)RIHD發(fā)生情況將患者分為RIHD組和非RIHD組，觀察RIHD組和非RIHD血清心肌酶和心電圖異常發(fā)生情況。分析血清心肌酶對RIHD的預(yù)測價值。

2 結(jié) 果

2.1不同放療劑量、心臟照射體積患者血清心肌酶水平對比 30例患者中1例因高齡放療耐受性差而放棄治療，其余29例均順利完成3DCRT治療。其中V30患者共12例，V60患者共17例。血清LDH、AST水平在不同放療劑量、心臟照射體積患者中無明顯差異(P>0.05)；V30患者在放療劑量達(dá)60 Gy時、V60患者在放療劑量達(dá)40 Gy、60 Gy時血清cTnI水平均較放療前明顯升高(P<0.05)，V60患者在放療劑量達(dá)40 Gy、60 Gy時血清cTnI水平均明顯高于V30患者(P<0.05)。V30患者不同放療劑量下血清CK、CK-MB濃度無明顯差異(P>0.05)，V60患者在放療劑量達(dá)60 Gy時顯著升高(P<0.05)，高于放療劑量達(dá)40 Gy時、放療前及V30患者同基線處水平(P<0.05)，見表1。

表1 不同放療劑量、心臟照射體積患者血清cTnI、CK、CK-MB、LDH、AST的差異〔MD(P25，P75)〕

2.2不同劑量3DCRT治療患者心電圖異常發(fā)生情況 放療前、放療至40 Gy時、放療至60 Gy時心電圖異常發(fā)生率比較差異顯著(P>0.05)，放療至40 Gy時出現(xiàn)1例ST-T下降改變，1例偶發(fā)室早，心電圖異常發(fā)生率6.67%，與放療前比較無明顯差異(0.00%，P=0.150)，放療至60 Gy時2例偶發(fā)房早(其中1例放棄治療)，2例ST段改變，1例病理性Q波，1例竇性心動過速，心電圖異常發(fā)生率20.00%，明顯高于放療前(P=0.010)，與放療至40 Gy時無明顯差異(P=0.129)。

2.3RIHD組和非RIHD組血清心肌酶水平對比 發(fā)生RIHD共8例(26.67%)。RIHD組cTnI、CK、CK-MB水平明顯高于非RIHD組(P<0.05)，LDH、AST水平無明顯差異(P>0.05)，見表2。

表2 RIHD組和非RIHD組血清cTnI、CK、CK-MB、LDH、AST的差異〔MD(P25，P75)〕

2.4RIHD組和非RIHD組心電圖異常發(fā)生對比 RIHD組6例心電圖異常，非RIHD組無1例心電圖異常，兩組比較差異顯著(P<0.001)，見表3。

表3 RIHD組和非RIHD組心電圖異常發(fā)生情況 〔n(%)〕

2.5血清cTnI、CK、CK-MB水平對RIHD的預(yù)測價值 ROC分析cTnI、CK、CK-MB預(yù)測食管中下段癌三維適形放療中RIHD發(fā)生的AUC為0.923(95%CI：0.823～1.000，P=0.000)、0.851(95%CI：0.713～0.990，P=0.004)、0.771(95%CI：0.556～0.985，P=0.026)，見圖1。cTnI預(yù)測RIHD的效能最高，其最佳截斷值為0.01 U/L，當(dāng)cTnI≥0.01 U/L 時，預(yù)測RIHD發(fā)生的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為75.00%、95.24%、85.71%、90.91%，高于CK和CK-MB，見表4。

圖1 cTnI、CK、CK-MB預(yù)測食管中下段癌三維適形放療中RIHD發(fā)生的ROC曲線

表4 血清cTnI、CK、CK-MB水平預(yù)測RIHD的效能

3 討 論

本研究RIHD的患者心電圖異常例數(shù)，cTnI異常，RIHD發(fā)病率略低于國內(nèi)同類研究水平，可能與本研究嚴(yán)格限制心臟受量有關(guān)。心臟受照射者發(fā)生RIHD風(fēng)險較心臟未受照射者明顯增大〔9，10〕，RIND發(fā)生的可能機制為:①放射線損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制內(nèi)皮細(xì)胞再生，并促使其脫落，閉塞管腔，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，發(fā)生心肌缺血，最終發(fā)展為心肌纖維化，②放射破壞心肌組織，引起炎癥免疫反應(yīng)，損傷淋巴管上皮引起淋巴循環(huán)障礙。③放射損傷冠脈內(nèi)皮細(xì)胞，誘發(fā)或加重冠狀動脈粥樣硬化。RIHD是腫瘤患者病死率增加的主要原因，位居胸部腫瘤患者非腫瘤性死亡的首位〔11〕。

RIHD的發(fā)生與心臟照射劑量、體積均有關(guān)，一般認(rèn)為心臟受照射劑量小于30 Gy時RIHD發(fā)生率極低，而心臟受照射劑量超過40 Gy時，RIHD發(fā)生率開始增高，且隨著放療劑量的增加而增高。何宏濤等〔5〕報道顯示V60是RIHD發(fā)生的獨立相關(guān)物理因素，吳迪等〔12〕認(rèn)為V45、 V60、V70、V90、 Dmean、 Dmin是RIHD發(fā)生的關(guān)鍵因素。本研究結(jié)果提示心臟損傷的發(fā)生呈劑量依賴型，與多數(shù)研究結(jié)果一致〔13，14〕。

但目前對于引起RIND的照射劑量并無一致結(jié)論，因此尋找更為可靠、敏感、簡便易行的預(yù)測RIHD發(fā)生的指標(biāo)十分重要。cTnI水平升高是CTCAE4.0版評價RIHD發(fā)生的通用術(shù)語之一，cTnI主要血清游離及與cTnT、cTnC亞基結(jié)合的復(fù)合體形式存在，當(dāng)心肌發(fā)生變性或壞死時游離cTnI迅速進(jìn)入細(xì)胞間質(zhì)、血管和淋巴管，血清cTnI水平于3～5 h升高，并持續(xù)較長一段時間后恢復(fù)正常水平〔15〕，因此血清cTnI水平可敏感反映心臟損傷程度，被認(rèn)為是心肌纖維化的獨立預(yù)測因子〔16〕，張萍等〔17〕報道顯示血清cTnI水平在胸部放療中異常率達(dá)9.80%，黃恬〔18〕指出血清cTnI水平是監(jiān)測早期RIHD的敏感指標(biāo)。本研究提示監(jiān)測血清cTnI水平可有效預(yù)測RIHD的發(fā)生，指導(dǎo)3DCRT治療方案的調(diào)整。本研究提示CK、CK-MB是診斷急性心肌梗死的敏感指標(biāo)，臨床研究證明血清CK、CK-MB水平可作為胸部放射治療中發(fā)生RIHD的早期診斷指標(biāo)〔19〕。本研究說明血清CK、CK-MB水平在一定程度可反映放療過程中心臟損傷，但血清CK、CK-MB水平在V60患者放療劑量達(dá)60 Gy時才出現(xiàn)增高，說明血清CK、CK-MB水平預(yù)測RIHD的發(fā)生具有明顯滯后性。心電圖是反映心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)功能敏感指標(biāo)，心電圖異常也是RIHD的主要表現(xiàn)，臨床放療過程中心電圖異常的發(fā)生率高達(dá)25.79%～61.50%〔17〕。本研究提示監(jiān)測心電圖可有效發(fā)現(xiàn)RIHD的發(fā)生。王婷等〔8〕報道肺癌放療過程中心電圖異常發(fā)生率為27.03%～72.09%，主要表現(xiàn)為ST段改變及心律異常，且放療劑量≥55 Gy時心電圖異常明顯高于放療劑量<55 Gy，與本研究結(jié)果一致，提示心電圖異常發(fā)生率與心臟受量有關(guān)，臨床制定放療計劃應(yīng)注意對心臟的保護，最大程度降低心臟放射性損傷。綜上，食管中下段癌患者放療過程中血清心肌酶cTnI、CK、CK-MB增高程度，心電圖異常率與放療劑量均有密切的關(guān)系，血清心肌酶cTnI、CK、CK-MB水平可有效預(yù)測RIHD發(fā)生。監(jiān)測血清心肌酶水平結(jié)合臨床心電圖可輔助調(diào)整放療策略，有效預(yù)防RIHD，增加放療安全性。本研究創(chuàng)新之處在于利用放療過程中心肌酶、心電圖變化，為臨床放療策略調(diào)整提供了新的思路和參考，局限之處在于樣本例數(shù)過少，觀察時間較短，結(jié)果可能存在較大偏倚，因此，望在以后研究中繼續(xù)擴大樣本數(shù)量，延長觀察時間，以驗證結(jié)論的可靠性。