羅太敏，李少?gòu)?qiáng)，李 婷，倪 倩，徐文峰，譚 玲

(北京醫(yī)院藥學(xué)部，藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730)

衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估(health technology assessment，HTA)是利用循證醫(yī)學(xué)和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的方法，對(duì)衛(wèi)生技術(shù)的技術(shù)特性、有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性和社會(huì)適應(yīng)性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為衛(wèi)生、醫(yī)保決策者及醫(yī)藥衛(wèi)生人員提供合理選擇衛(wèi)生技術(shù)的科學(xué)信息和循證依據(jù)[1-2]?？焖貶TA作為一種快速?zèng)Q策工具，通過(guò)簡(jiǎn)化HTA/系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法和流程，快速評(píng)估藥物的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性，為決策者提供證據(jù)支持[3]。有研究結(jié)果顯示，骨化三醇可增加骨密度，降低骨折的風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。但也有研究結(jié)果表明，骨化三醇并不能降低骨折的風(fēng)險(xiǎn)[6]。另外，骨化三醇的臨床使用十分普遍，使用量大，排序位于前列，也有醫(yī)院將其列入輔助用藥名單。基于目前骨化三醇臨床使用存在的問(wèn)題，本研究對(duì)骨化三醇治療骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性開(kāi)展快速HTA，以期為臨床提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象為OP患者；干預(yù)措施為骨化三醇單藥或聯(lián)合其他抗骨質(zhì)疏松藥治療；對(duì)照措施為安慰劑或其他抗骨質(zhì)疏松藥治療；結(jié)局指標(biāo)：有效性結(jié)局指標(biāo)為骨折、骨密度、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物、肌肉力量、骨痛和跌倒，安全性結(jié)局指標(biāo)為不良反應(yīng)；文獻(xiàn)類(lèi)型為HTA報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)(systematic review，SR)/薈萃分析(Meta分析)和經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)不完整或無(wú)法獲取全文數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述等文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

系統(tǒng)檢索PubMed、EMBase、the Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang Data)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)，同時(shí)檢索國(guó)內(nèi)外HTA機(jī)構(gòu)官方網(wǎng)站，并回溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。以“骨化三醇”“calcitriol”“1 alpha，25-Dihydroxyvitamin D3”作為關(guān)鍵詞進(jìn)行全文檢索或者主題檢索，必要時(shí)限定文獻(xiàn)類(lèi)型，檢索起止時(shí)間為建庫(kù)至2020年3月3日。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位研究者嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立完成文獻(xiàn)檢索、篩選、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取，然后交叉核對(duì)，如遇分歧則討論解決或咨詢(xún)第3位評(píng)價(jià)者。資料提取的主要內(nèi)容包括：研究基本信息(作者、文獻(xiàn)年份)、研究設(shè)計(jì)類(lèi)型、納入研究數(shù)、病例數(shù)、患者類(lèi)型、藥物治療方案(干預(yù)措施、對(duì)照措施)、結(jié)局指標(biāo)、研究結(jié)果和結(jié)論等。對(duì)于HTA報(bào)告，采用國(guó)際衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估機(jī)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)(international network of agencies for health technology assessment，INAHTA)制定的“HTA checklist”評(píng)價(jià)其質(zhì)量[7]；對(duì)于SR/Meta分析，采用AMSTAR量表(a measurement tool to assess systematic reviews)評(píng)價(jià)其質(zhì)量[8]；對(duì)于經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，采用CHEERS量表(consolidated health economic evaluation reporting standards)評(píng)價(jià)其質(zhì)量[9]。

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用描述性分析方法對(duì)研究結(jié)論進(jìn)行定性匯總分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索共檢索到932篇文獻(xiàn)，去除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得856篇，閱讀題目、摘要后獲得27篇，進(jìn)一步閱讀全文復(fù)篩，最終納入8篇文獻(xiàn)，其中SR/Meta分析7篇[10-16]、經(jīng)濟(jì)學(xué)研究1篇[17]。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的SR/Meta 分析和經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1—3。文獻(xiàn)總體質(zhì)量良好。

表1 納入的SR/Meta分析的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 1 Basic characteristics and quality evaluation of SR/Meta analysis

表2 納入的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征Tab 2 Basic characteristics of economic research

表3 納入的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 3 Quality evaluation of economic research

2.3 有效性評(píng)價(jià)

共有7篇文獻(xiàn)[10-16]報(bào)告了骨化三醇預(yù)防和治療OP的有效性。

2.3.1 原發(fā)性O(shè)P：(1)骨折。①1項(xiàng)研究結(jié)果顯示，與安慰劑、鈣劑相比，骨化三醇能顯著降低骨折率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.52，95%CI=0.46～0.59，P<0.05)[10]；1項(xiàng)研究結(jié)果顯示，與維生素D相比，骨化三醇能顯著降低骨折發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[11]；1項(xiàng)研究結(jié)果顯示，骨化三醇與其他抗骨質(zhì)疏松藥聯(lián)合治療能降低骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。②1項(xiàng)研究結(jié)果顯示，與安慰劑、鈣劑相比，骨化三醇并不能顯著降低椎骨骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但能顯著降低非椎骨骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.51，95%CI=0.30～0.88)[15]。③1項(xiàng)研究結(jié)果顯示，與安慰劑、鈣劑、維生素D相比，骨化三醇單藥治療并不能顯著降低骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；與鈣劑相比，骨化三醇聯(lián)合鈣劑方案也不能降低骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；與維生素D聯(lián)合鈣劑方案相比，骨化三醇聯(lián)合維生素D、鈣劑方案也不能降低骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]。1項(xiàng)研究結(jié)果顯示，與安慰劑、鈣劑、維生素D相比，骨化三醇與椎骨骨折(RR=4.62，95%CI=0.60～35.32)，非椎骨骨折區(qū)(RR=8.46，95%CI=0.50～144.21)或其他部位骨折(RR=7.10，95%CI=0.99～50.81)的危險(xiǎn)性沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著相關(guān)性[16]。(2)骨密度。2項(xiàng)研究結(jié)果顯示，與安慰劑、鈣劑相比，骨化三醇能顯著改善患者的骨密度、預(yù)防骨丟失，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[10，13]。1項(xiàng)研究結(jié)果顯示，與維生素D相比，骨化三醇能顯著增加骨密度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[11]。(3)骨痛。1項(xiàng)研究結(jié)果顯示，骨化三醇聯(lián)合唑來(lái)膦酸或阿侖膦酸鹽治療能改善患者骨痛癥狀[13]。(4)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物。1項(xiàng)研究結(jié)果顯示，骨化三醇單藥或聯(lián)合治療能顯著降低骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平[13]。(5)肌肉力量。1項(xiàng)研究結(jié)果顯示，骨化三醇聯(lián)合碳酸鈣D3治療可能對(duì)中國(guó)老年婦女的肌肉力量有有益的影響[13]。(6)跌倒。1項(xiàng)研究結(jié)果顯示，與安慰劑、鈣劑相比，骨化三醇能顯著降低跌倒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.66，95%CI=0.44～0.98)[15]。

2.3.2 繼發(fā)性O(shè)P：(1)骨折。1項(xiàng)研究結(jié)果顯示，與安慰劑、鈣劑相比，骨化三醇不能顯著降低骨折率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.33，95%CI=0.07～1.51)[10]。另1項(xiàng)研究結(jié)果顯示，非直接比較表明，與安慰劑相比，骨化三醇不能降低骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。(2)骨密度。1項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在激素相關(guān)性O(shè)P中，與安慰劑、鈣劑相比，骨化三醇能顯著預(yù)防骨丟失，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)[10]。另1項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在激素相關(guān)性O(shè)P中，直接性比較表明，與維生素D相比，骨化三醇能顯著預(yù)防骨丟失，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)；非直接性比較表明，與維生素D相比，骨化三醇在增加總體骨密度方面的作用與維生素D相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.88)；當(dāng)限定到脊柱骨密度時(shí)，與維生素D相比，骨化三醇能增加骨密度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[11]。

2.4 安全性評(píng)價(jià)

共有4篇文獻(xiàn)[12-15]報(bào)告了骨化三醇的安全性。Avenell等[14]的研究結(jié)果顯示，骨化三醇組患者高鈣血癥的發(fā)生率顯著高于安慰劑組或?qū)φ战M，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=4.41，95%CI=2.14～9.09)。Siobhan等[15]、Peppon等[12]的研究結(jié)果顯示，骨化三醇的使用與高鈣血癥以及高鈣尿癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Liao等[13]的研究結(jié)果顯示，骨化三醇的耐受性良好，高鈣血癥以及高鈣尿癥等不良反應(yīng)都比較溫和，在研究期間，患者血清鈣離子、磷離子濃度均正常。

2.5 經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)

1篇文獻(xiàn)[17]報(bào)告了骨化三醇的經(jīng)濟(jì)性。該研究結(jié)果顯示，對(duì)于絕經(jīng)后OP患者，與單用阿法骨化醇的治療方案相比，單用骨化三醇為劣勢(shì)方案，不經(jīng)濟(jì)；與阿法骨化醇聯(lián)合鈣劑方案相比，骨化三醇聯(lián)合鈣劑方案預(yù)防骨質(zhì)疏松骨折的效果較好，但成本也更高，其增量效果為7.49%，增量成本為3 075元，增量分析結(jié)果顯示，1年每多預(yù)防1例骨折的發(fā)生需多付出41 054.7元。

3 討論

本研究中，有效性研究結(jié)果顯示：骨化三醇單藥治療能改善患者的骨密度，顯著降低骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平、降低跌倒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。骨化三醇聯(lián)合雙膦酸鹽治療能改善患者骨痛癥狀，骨化三醇聯(lián)合鈣劑能改善患者肌肉力量。但是，骨化三醇單藥或與其他抗骨質(zhì)疏松藥聯(lián)合治療降低骨折風(fēng)險(xiǎn)目前尚未得出一致的結(jié)論。Liao等[13]的研究結(jié)果顯示，在中國(guó)老年OP人群中，骨化三醇聯(lián)合其他治療性骨制劑表現(xiàn)出良好的耐受性和額外的保骨作用，且骨化三醇與降鈣素或雙膦酸鹽合用，可改善絕經(jīng)后OP患者的生活質(zhì)量。近年來(lái)，骨化三醇聯(lián)合鈣劑、雙膦酸鹽治療OP得到了臨床廣泛應(yīng)用，鈣劑是骨重建的原料，骨化三醇可促進(jìn)鈣吸收、調(diào)節(jié)骨代謝，雙膦酸鹽可抑制骨吸收；3種藥物的聯(lián)合應(yīng)用，可有效地使骨代謝向有利于骨形成方向進(jìn)行，從而有效提高骨密度[18-20]。

安全性研究結(jié)果顯示：骨化三醇的常見(jiàn)不良反應(yīng)為高鈣血癥及高鈣尿癥，且上述不良反應(yīng)都是溫和的；胃腸道不良反應(yīng)以及肝腎功能異常較少見(jiàn)。Liao等[13]的研究結(jié)果顯示，在我國(guó)人群中，高鈣血癥的發(fā)病率低可能是由于我國(guó)患者使用低劑量骨化三醇有關(guān)(建議0.25 μg/d)。有研究結(jié)果表明，給藥劑量、給藥頻率與高鈣血癥的發(fā)生最為密切相關(guān)[11]。一項(xiàng)將骨化三醇用于前列腺癌的研究結(jié)果顯示，高劑量的間歇給藥方法可以降低高鈣血癥的發(fā)生率[21]。

經(jīng)濟(jì)學(xué)研究結(jié)果顯示：骨化三醇單藥治療或骨化三醇聯(lián)合鈣劑治療的成本高于阿法骨化醇單藥治療或阿法骨化醇聯(lián)合鈣劑方案，不具有經(jīng)濟(jì)性。但本研究納入的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的時(shí)間較早，現(xiàn)藥品價(jià)格、醫(yī)療成本已發(fā)生變化，骨化三醇預(yù)防和治療OP的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)還需要深層次的研究。

由于本研究為快速HTA，對(duì)納入的研究?jī)H作定性分析，且納入的文獻(xiàn)的研究時(shí)間較早、數(shù)量較少，結(jié)果具有一定的局限性。后續(xù)仍需系統(tǒng)檢索隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，以便對(duì)骨化三醇進(jìn)行全面的HTA。

綜上所述，骨化三醇單藥治療能改善OP患者的骨密度，顯著降低骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平，降低跌倒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。骨化三醇聯(lián)合其他藥物治療能改善患者的骨痛癥狀、肌肉力量。但是，骨化三醇單藥或聯(lián)合其他藥物治療降低骨折風(fēng)險(xiǎn)方面目前尚未得出一致的結(jié)論。骨化三醇常見(jiàn)不良反應(yīng)為高鈣血癥、高鈣尿癥，但其程度比較溫和。骨化三醇的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)還需要更深入的研究。