歐陽桂蘭 朱海兵 謝高生鐘善全

神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病 （neuronal intranuclear inclusion disease,NIID）是一種慢性進展的神經(jīng)變性疾病，其病理特征是中樞、周圍神經(jīng)系統(tǒng)以及內(nèi)臟器官中的嗜酸性透明核內(nèi)包涵體形成[1]。因其臨床表現(xiàn)多變而被認(rèn)為是一種異質(zhì)性疾病，也給臨床帶來診斷困難[2]。近年來發(fā)現(xiàn)皮膚活檢對NIID的診斷幫助，該病的診斷數(shù)量逐漸增加。為加深對該病的進一步認(rèn)識，現(xiàn)分析一例經(jīng)皮膚活檢及基因檢測確診的NIID患者，以探討該病的臨床、影像學(xué)特點及診斷方法。

1 臨床資料

患者男，63歲，右利手，因“小便失禁3年，認(rèn)知功能下降2年，加重2個月”于2019年8月5日入院。患者于3年前開始出現(xiàn)小便失禁，小便不能控制，容易尿在身上。2年前出現(xiàn)記憶力下降，容易丟三落四，伴有頭暈，四肢麻木、乏力，行走稍遲緩及四肢輕微顫動，但生活能自理。上述癥狀逐漸進展，并且外出容易迷路。2019年6月始癥狀較前有所加重，故來我院就診。1年前診斷患有糖尿病，服用“阿卡波糖片”控制血糖，血糖控制基本理想。既往有吸煙史30年余，每日20支；有少量飲酒史30年余，每日約50～100 mL白酒。入院時神經(jīng)系統(tǒng)體檢：臥位血壓為105 mmHg/75 mmHg（1mmHg=0.133kPa），立位血壓第 1 分鐘 102 mmHg/70mmHg，第2分鐘108mmHg/78mmHg，第 3分鐘112mmHg/76 mmHg；記憶力、計算力減退，簡易精神智能量表評分為23分（初中文化）；雙側(cè)瞳孔無縮小，左:右=3.0 mm:3.0 mm，對光反射正常，無眼震；雙下肢膝關(guān)節(jié)以下淺感覺稍減退，振動覺減弱；四肢肢體遠(yuǎn)近端肌力4級，四肢腱反射減弱；雙手輪替試驗稍差，雙側(cè)指鼻試驗基本準(zhǔn)確，雙側(cè)跟膝經(jīng)試驗稍差，閉目難立征睜閉眼試驗陰性。雙側(cè)病理征未引出。余神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見陽性體征。實驗室檢查：血常規(guī)，肝腎功能、血脂、電解質(zhì)等血生化，風(fēng)濕免疫項目，銅藍(lán)蛋白，甲狀腺功能及腫瘤標(biāo)志物等均正常；艾滋病病毒抗體、梅毒螺旋體抗體均陰性；空腹血糖7.96 mmol/L，糖化血紅蛋白10.4%。腦脊液常規(guī)正常，生化示腦脊液總蛋白958 mg/L（正常值150～450 mg/L），余未見異常。腦電圖示邊緣性腦電圖。肌電圖示多發(fā)性周圍神經(jīng)損害，左尺神經(jīng)未引出感覺神經(jīng)動作電位，右尺神經(jīng)、右正中神經(jīng)、左腓腸神經(jīng)感覺神經(jīng)波幅減低，右正中神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度減慢，右尺神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度正常低限；左腓總神經(jīng)運動神經(jīng)波幅減低，傳導(dǎo)速度減慢；左正中神經(jīng)及右脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)運動傳導(dǎo)速度減慢，波幅未見明顯異常；雙足皮膚交感反應(yīng)異常。2019年8月6日我院頭顱磁共振示：雙側(cè)額葉白質(zhì)區(qū)T2加權(quán)成像（T2weighted imaging,T2WI）高信號；雙側(cè)額葉皮質(zhì)-髓質(zhì)交界區(qū)彌散加權(quán)成像 （diffusion weighted imaging,DWI）高信號；雙側(cè)小腦蚓部旁液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluidattenuated inversion recovery,FLAIR）序列呈片狀高信號，左側(cè)小腦中腳FLAIR序列呈片狀稍高信號，小腦萎縮；磁共振波譜成像（MRS）示膽堿（Cho）、肌酸（Cr）、天冬酰胺（NAA）峰值下降不明顯，NAA/Cr比值無下降（圖1 A～E）。2019年9月5日皮膚肌肉病理及基因報告：皮膚肌肉病理報告示汗腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性物質(zhì)沉積，該物質(zhì)p62陽性，電鏡進一步證實存在核內(nèi)包涵體，符合NIID在皮膚病理的改變特點（圖2 A～C）；基因報告示患者血標(biāo)本經(jīng)過RP-PCR檢測NOTCH2NLC基因，在其5UTR區(qū)域存在超過100次的GGC突變，提示NIID致病基因陽性。診斷：①神經(jīng)元核內(nèi)包涵體??；②2型糖尿病。

圖1 頭顱影像 雙側(cè)額葉白質(zhì)區(qū)T2WI高信號（A）；雙側(cè)額葉皮質(zhì)-髓質(zhì)交界區(qū)DWI高信號（B）；雙側(cè)小腦半球內(nèi)側(cè)FLAIR序列呈片狀高信號（C）；左側(cè)小腦中腳FLAIR序列呈片狀稍高信號，小腦萎縮 （D）；Cho、Cr、NAA 峰值下降不明顯，NAA/Cr比值無下降（E）。

圖2 皮膚病理結(jié)果 蘇木精一伊紅(HE)染色可見皮膚汗腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞內(nèi)嗜酸性透明核內(nèi)包涵體(A)；抗P62抗體陽性(B)；電鏡皮膚成纖維細(xì)胞核內(nèi)可見球狀包涵體（C）。

2 討論

NIID也稱為神經(jīng)元核內(nèi)透明包涵體病，是一種少見的慢性神經(jīng)變性疾病。1968年，LINDENBERG等[2]經(jīng)腦組織病理活檢證實的第1例兒童期起病的28歲男性NIID患者，以精神發(fā)育遲滯、共濟失調(diào)、進行性痙攣為主要癥狀。隨后在1980年，SUNG等[3]診斷1例21歲女性NIID患者。截止到2011年，世界上僅報告約40例[1]。2011年日本學(xué)者SONE通過皮膚活檢確診該病，此后日本學(xué)者報告該病超過60例。

NIID的臨床特征多種多樣，存在高度異質(zhì)性，多為慢性或亞急性起病，可表現(xiàn)為緩慢進展的中樞神經(jīng)、周圍神經(jīng)及自主神經(jīng)等癥狀，也可表現(xiàn)為亞急性起病的腦病癥狀，或為反復(fù)發(fā)作的急性病程。病程1～44年不等，發(fā)病年齡從嬰兒到老年人均可見，男女之比為1:2，分為兒童型、少年型及成人型[4]。兒童型、少年型患者多以共濟失調(diào)或精神發(fā)育遲滯、行為異常為首發(fā)癥狀，而成年型患者早期癥狀多為肢體無力或認(rèn)知功能障礙。此外，該病也可合并有狼瘡腎炎[5]、蛋白尿[6]、糖尿病及假性腸梗阻等非神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。根據(jù)是否家族遺傳而分為家族型、散發(fā)型，而根據(jù)臨床癥狀分為肢體無力型（多為下肢）、癡呆型。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，散發(fā)型病例多以癡呆為首發(fā)癥狀，而在家族型病例中以肢體無力與癡呆起病比例相當(dāng)；成人型NIID以肢體無力起病的患者，在病程發(fā)展20年后可出現(xiàn)癡呆，而以癡呆為起病癥狀者，肢體無力相對少見[1]。通過國內(nèi)外的病例研究報道[1,7-8]，成人型NIID多在50歲后起病，少數(shù)病例起病年齡較早，臨床癥狀主要為：①中樞神經(jīng)癥狀：癡呆、精神行為異常、共濟失調(diào)、癇性發(fā)作、發(fā)作性意識障礙、卒中樣發(fā)作、腦炎樣癥狀、震顫、強直；②外周神經(jīng)癥狀：肢體無力、感覺障礙；③自主神經(jīng)癥狀：尿便障礙、瞳孔變小、暈厥、嘔吐。我們報道的該病例患者60歲起病，病程3年，臨床癥狀主要為癡呆、肢體無力、感覺障礙及尿便障礙等。

2014年，SONE等[9]報道了經(jīng)皮膚病理確診的3例成人型NIID，發(fā)現(xiàn)其臨床癥狀各異，但均存在大腦皮質(zhì)-髓質(zhì)交界區(qū)DWI高信號，即提出該征象是NIID診斷的重要線索，是采取皮膚活檢的首要條件。2016年，SONE等[1]對57例成人NIID患者的研究發(fā)現(xiàn)，81.8%的家族型和100%的散發(fā)型患者均有此征象。大腦皮質(zhì)-髓質(zhì)交界區(qū)DWI高信號可能與核內(nèi)異常蛋白的堆積和蛋白降解系統(tǒng)的功能障礙有關(guān)。2019年，我國學(xué)者LIU等[8]行多種功能影像檢查1例NIID患者發(fā)現(xiàn)，除DWI典型征象外，還可見NAA/Cr值下降、白質(zhì)纖維束受損及大腦皮質(zhì)葡萄糖代謝降低，這些功能成像結(jié)果改變可能與認(rèn)知功能下降有關(guān)。所以，大腦皮質(zhì)-髓質(zhì)交界區(qū)的DWI高信號是NIID的特征性征象。國內(nèi)學(xué)者陳為安等[7]將該征象取名為皮質(zhì)下綢帶征，如有此征象可高度懷疑NIID。此外，也可見雙側(cè)腦白質(zhì)彌漫對稱T2FLAIR序列高信號。國外學(xué)者SUGIYAMA等[10]觀察8例成人NIID小腦磁共振影像發(fā)現(xiàn)，8例患者小腦萎縮，6例患者小腦半球內(nèi)側(cè)及4例患者小腦中腳FLAIR高信號，認(rèn)為該征象也是NIID的診斷指標(biāo)。我們報道的此病例患者，除在大腦皮質(zhì)-髓質(zhì)交界區(qū)出現(xiàn)條帶狀DWI高信號，也發(fā)現(xiàn)雙側(cè)小腦半球內(nèi)側(cè)及左小腦中腳FLAIR片狀高信號，但MRS中NAA/Cr值無下降。

在2011年之前，主要通過腓腸神經(jīng)、直腸、尸體活檢確診NIID。2011年，SONE等[11]發(fā)現(xiàn)皮膚汗腺細(xì)胞核內(nèi)包涵體病理學(xué)特點與神經(jīng)元核內(nèi)包涵體一致，從而認(rèn)為皮膚活檢是確診NIID的可靠手段。NIID組織病理學(xué)特點為，HE染色呈嗜酸性透明包涵體，免疫組織化學(xué)可見抗泛素抗體和抗p62抗體陽性，在電鏡下可見包涵體為無膜結(jié)構(gòu)的纖維物質(zhì)組成[1]。近年來，國外學(xué)者研究認(rèn)為NOTCH2NLC基因的GGC突變重復(fù)擴增致神經(jīng)元毒性的可能，是NIID的病因[12-13]。此外，GGC重復(fù)擴增已被確定為中國人群NIID發(fā)病的遺傳病因[14]。我們報道的此病例經(jīng)皮膚病理活檢確診，也發(fā)現(xiàn)在NOTCH2NLC基因的5UTR區(qū)域GGC突變重復(fù)擴增超過100次。

此外，神經(jīng)電生理檢查也可發(fā)現(xiàn)脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)及正中神經(jīng)受累常見，表現(xiàn)為感覺神經(jīng)及運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，而波幅降低在肢體無力型患者中相對多見。有癲癇發(fā)作的患者可見癇樣放電的腦電圖[15]。腦脊液檢查特異性不高，多數(shù)患者腦脊液蛋白輕度升高，但也有完全正常[1]。我們報道此病例患者神經(jīng)電生理檢查發(fā)現(xiàn)類似異常表現(xiàn)及腦脊液蛋白升高。

NIID需要與脆性X染色體綜合征相鑒別，后者在臨床中多表現(xiàn)為智能發(fā)育遲緩及錐體外系等癥狀，也有存在腦白質(zhì)病變的病例報道，并且在DWI序列上呈現(xiàn)灰白質(zhì)交界區(qū)高信號。所以從臨床、影像學(xué)及病理學(xué)檢查兩者難以區(qū)別，在診斷NIID中需要完善CGG片段擴增檢測以除外脆性X染色體綜合征。當(dāng)然，也需要與代謝性腦病、脊髓小腦共濟失調(diào)、帕金森病及多系統(tǒng)萎縮等疾病相鑒別。

NIID目前無特異性治療方法，主要以對癥支持治療為主。如以亞急性腦炎為主要表現(xiàn)的患者，可考慮短期糖皮質(zhì)激素沖擊治療減輕水腫及改善意識狀態(tài)，但長期預(yù)后未知[1]。也有個別病例報道以反復(fù)腦炎發(fā)作的患者，予以神經(jīng)營養(yǎng)及補充B族維生素、維生素C等治療后，短期內(nèi)癥狀均得到可逆效果[16]。

綜上所述，大腦皮質(zhì)-髓質(zhì)交界區(qū)DWI高信號與小腦半球內(nèi)側(cè)、小腦中腳FLAIR高信號是NIID診斷線索；皮膚病理活檢及基因?qū)W檢查有助確診。