段 燕,蔣 蕊,康瑋霞,趙愛(ài)斌,黃明光

(1山西省腫瘤醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,太原 030013;2山西省人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科;3山西省太原市第四人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科;*通訊作者,E-mail:387769340@qq.com)

2019年底,武漢出現(xiàn)“不明原因肺炎”,中國(guó)新型冠狀病毒調(diào)查研究小組使用全基因組測(cè)序在住院患者的氣道上皮細(xì)胞中分離并鑒定出一種新型冠狀病毒[1]。它與引起嚴(yán)重急性呼吸綜合征的冠狀病毒(SARS-Cov)以及中東呼吸綜合征(MERS-CoV)的冠狀病毒具有同源性,但不相同,屬于正冠狀病毒亞科(Orthocoronavirinae subfamily)的Sarbe冠狀病毒亞屬(subgenus Sarbecovirus),可以造成嚴(yán)重的呼吸道疾病。2020年1月7日,中國(guó)學(xué)者將基因測(cè)序結(jié)果向全世界公布,世界衛(wèi)生組織將該新型冠狀病毒命名為2019-nCoV[2]。截止2020年3月13日山西省確診COVID-19患者133例,確診病例動(dòng)態(tài)清零,治愈率100%,死亡率為零。其中22例病情危重患者全部收治于山西省太原市第四人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科。通過(guò)回顧性分析山西省入住ICU的COVID-19感染者流行病學(xué)史、臨床特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果,期望能夠?yàn)楦郈OVID-19患者的治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

山西省太原市第四人民醫(yī)院集中收治山西省COVID-19危重患者以及太原市COVID-19患者。將太原市第四人民醫(yī)院收治的42例患者全部納入研究,其中22例入住ICU病房,20例入住普通病房。診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床分型參照新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)[3]。隨訪(fǎng)截止時(shí)間2020年3月13日?；颊叩牧餍胁W(xué)史、合并癥、臨床癥狀及體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療均通過(guò)太原市第四人民醫(yī)院電子病例系統(tǒng)收集并進(jìn)行回顧性分析。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0版本軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對(duì)于連續(xù)變量計(jì)算中位數(shù)和四分位間距;服從正態(tài)分布的連續(xù)變量采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),非正態(tài)分布采用Mann-Whitney檢驗(yàn)。分類(lèi)變量則計(jì)算每類(lèi)患者所占百分比例,組間比較采用卡方檢驗(yàn)。ICU住院時(shí)間的影響因素分析采用多重線(xiàn)性回歸分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征與流行病學(xué)史

共納入患者42例,中位年齡51.48歲(四分位間距34.50-67.25歲),其中男性27例(64.3%),女性15例(35.7%)。根據(jù)臨床分型,輕型、普通型18例(42.86%),重型、危重型24例(57.14%)。入住ICU 22例(52.38%),非ICU入住20例(47.62%)。發(fā)病時(shí)最常見(jiàn)的癥狀是發(fā)熱(69.0%),ICU患者體溫最高38.61 ℃(38.03-39.38 ℃),非ICU患者體溫最高37.98 ℃(37.50-38.35 ℃),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其次還存在其他癥狀如干咳(38.1%),乏力、肌肉酸痛(31.0%),鼻塞、流涕、咽痛(14.3%),呼吸困難(16.7%)等癥狀。

ICU患者呼吸頻率29.50次/min(22.00-32.25次/min),非ICU呼吸頻率20.00次/min(20.00-21.00次/min),兩者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。給氧方式有鼻導(dǎo)管吸氧42.9%,高流量吸氧33.3%,無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)14.3%和有創(chuàng)機(jī)械通氣4.8%,不需要吸氧的4.8%。ICU患者中主要為高流量吸氧59.1%,非ICU患者主要為鼻導(dǎo)管吸氧85.0%。

COVID-19患者發(fā)病潛伏期7.00 d(2.00-13.25 d),發(fā)病后至確診時(shí)間平均為5.36 d(2.00-9.00 d),ICU與非ICU患者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但核酸陽(yáng)性持續(xù)時(shí)間ICU患者長(zhǎng)于非ICU患者(P=0.014)。

對(duì)于收治入ICU患者我們按照新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案給與相應(yīng)的呼吸、循環(huán)檢測(cè)和支持,營(yíng)養(yǎng)支持;抗病毒藥物為α-干擾素聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋;甲潑尼龍按照1.0-2.0 mg/(kg·d)給與。對(duì)于非ICU患者予以一般治療以及抗病毒治療,糖皮質(zhì)激素按照0.5-1.0 mg/(kg·d)給與。對(duì)于有明確細(xì)菌感染證據(jù)的予以抗菌藥物治療,ICU患者中抗細(xì)菌藥物使用率40.9%,非ICU患者為25.0%;ICU患者使用抗真菌藥物治療31.8%,非ICU患者使用抗真菌藥物為10.0%。一般臨床特征與流行病學(xué)情況見(jiàn)表1。

表1 新型冠狀病毒肺炎患者臨床及流行病學(xué)特征

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

ICU患者與非ICU患者相比淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著下降(P<0.001)、血沉增快(P<0.001)、C反應(yīng)蛋白升高(P=0.011)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(P=0.037)、乳酸脫氫酶升高(P=0.005)。而白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、肌酐、尿素氮、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。ICU患者的氧分壓較非ICU患者相比有下降趨勢(shì),但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查見(jiàn)表2。

表2 42例COVID-19患者的實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查結(jié)果

2.3 ICU住院時(shí)間的影響因素

將年齡、性別、核酸陽(yáng)性持續(xù)時(shí)間、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、乳酸脫氫酶、呼吸頻率納入多重線(xiàn)性回歸模型可知,淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是ICU住院時(shí)間的主要影響因素。在其他變量保持不變的情況下,淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)每增加一個(gè)單位,ICU住院時(shí)間相應(yīng)減少3.184 d。ICU住院時(shí)間影響因素的多重線(xiàn)性回歸分析見(jiàn)表3。

表3 ICU住院時(shí)間影響因素的多重線(xiàn)性回歸分析

3 討論

本研究結(jié)果顯示發(fā)熱、干咳、乏力以及肌肉酸痛是COVID-19的常見(jiàn)癥狀,尤其是69.0%的患者出現(xiàn)發(fā)熱,也是大部分患者就診的主要原因。尤其是ICU患者的體溫較非ICU患者體溫更高,以及反映非特異性炎癥反應(yīng)的血沉和C反應(yīng)蛋白在ICU患者中更高,預(yù)示病情更重,可能與病毒載量高,炎癥反應(yīng)重有關(guān)。

血常規(guī)檢測(cè)中白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞以及血小板在ICU與非ICU患者中沒(méi)有差別,但淋巴細(xì)胞在ICU患者中顯著下降,且多重線(xiàn)性回歸模型顯示淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是患者ICU住院天數(shù)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,說(shuō)明淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降與病情危重顯著相關(guān)。但COVID-19患者淋巴細(xì)胞減少的原因尚不清楚。SARS冠狀病毒(SARS-CoV)感染同樣會(huì)造成淋巴細(xì)胞數(shù)目下降[4]?？赡芘c病毒通過(guò)CD13或CD66a直接感染造血細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞,引起靶細(xì)胞的凋亡或程序性細(xì)胞死亡有關(guān);或與病毒感染引起的免疫損傷間接損害造血細(xì)胞或在“炎癥風(fēng)暴階段”,下丘腦-垂體-腎上腺軸活化引起淋巴細(xì)胞重新分布有關(guān)[5,6]。也有研究認(rèn)為炎癥反應(yīng)中,腺苷介導(dǎo)的對(duì)IL-15產(chǎn)生抑制是淋巴細(xì)胞減少的原因之一[7]。COVID-19患者淋巴細(xì)胞減少的機(jī)制有待更多的基礎(chǔ)和臨床研究證實(shí)。

在實(shí)驗(yàn)室檢查中本研究還發(fā)現(xiàn)ICU患者乳酸脫氫酶高于非ICU患者。乳酸脫氫酶廣泛存在于組織細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi),各種組織中酶的水平顯著高于血液,因此當(dāng)細(xì)胞損傷或死亡時(shí)乳酸脫氫酶外溢導(dǎo)致血清水平顯著升高[8、9]。有研究表明,微生物直接損傷或感染后免疫介導(dǎo)間接引起肺損傷,Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及炎癥細(xì)胞,如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞釋放乳酸脫氫酶導(dǎo)致血清學(xué)水平增加。尤其是LDH-3可能是急性肺損傷有價(jià)值的預(yù)后指標(biāo)[10]。那么,乳酸脫氫酶的升高也可能預(yù)示著肺損傷的程度較重。

山西省ICU患者甲潑尼龍琥珀酸鈉的使用率為100%,使用劑量參照國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳發(fā)布的“新型冠狀病毒肺炎診療方案”中推薦劑量[3]。對(duì)于糖皮質(zhì)激素用于病毒性肺炎的治療存在爭(zhēng)議。2003年冠狀病毒感染引起嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)流行期間,廣州地區(qū)的回顧性研究表明,重癥患者使用糖皮質(zhì)激素可降低病死率,縮短住院時(shí)間[11]。同是在SARS期間香港的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究則顯示皮質(zhì)類(lèi)固醇治療與ICU入院風(fēng)險(xiǎn)及死亡率增加相關(guān)[12]。此次新冠肺炎爆發(fā)后,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院法醫(yī)學(xué)系劉良教授及其團(tuán)隊(duì)[13]對(duì)于1例85歲新型冠狀病毒肺炎死亡尸體進(jìn)行系統(tǒng)解剖,發(fā)現(xiàn)COVID-19主要引起深部氣道以及彌漫性肺泡損傷伴有纖維黏液滲出,肺水腫以及肺透明膜形成。提示糖皮質(zhì)激素可能對(duì)COVID-19具有治療作用。山西省ICU患者治愈率100%,且核酸陽(yáng)性持續(xù)時(shí)間10.00(7.00-12.00)d。倪勤等[14]研究顯示重型COVID-19中沒(méi)有使用糖皮質(zhì)激素患者的核酸陽(yáng)性持續(xù)時(shí)間為14(12-20)d。與其相比,山西省ICU患者使用糖皮質(zhì)激素并沒(méi)有延遲病毒清除時(shí)間。但由于病例數(shù)少,混雜因素多,該結(jié)果的可靠性受到一定影響,關(guān)于糖皮質(zhì)激素是否延遲病毒清除時(shí)間需要前瞻性病例對(duì)照研究證實(shí)。關(guān)于糖皮質(zhì)激素在COVID-19的使用指征、使用劑量、使用時(shí)機(jī)以及激素的不良反應(yīng)有待更有力的隨機(jī)對(duì)照臨床研究。

潛伏期是指自病原體入侵到出現(xiàn)臨床癥狀或體征的時(shí)間。有研究對(duì)181例具有明確暴露日期和癥狀起始日期的確診病例來(lái)估算COVID-19的潛伏期,中位潛伏期為5.1 d(95% CI:4.5-5.8 d),97.5%的患者會(huì)在感染后11.5 d(95%CI:8.2-15.6 d)內(nèi)出現(xiàn)癥狀[15]。我們的研究顯示了平均潛伏期7.00(2.00-13.25)d,且ICU與非ICU患者沒(méi)有差別。但本研究發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)癥狀到COVID-19確診時(shí)間為5.36(2.00-9.00)d,在這個(gè)已經(jīng)出現(xiàn)臨床癥狀但尚未明確診斷的時(shí)間段內(nèi),容易造成防控措施的漏洞,形成快速傳播。因此民眾如何早期識(shí)別、早期就診、減少院外滯留時(shí)間對(duì)減少疾病傳播風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。南京市第二醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)將核酸陽(yáng)性持續(xù)時(shí)間(從核酸檢測(cè)第一次陽(yáng)性連續(xù)檢測(cè)到陰性的持續(xù)時(shí)間)定義為傳染期,范圍為1-21 d(中位數(shù)9.5 d,IQR為3.5-13.0 d)[16]。我們研究揭示ICU患者的傳染期為10(7.00-12.00)d,非ICU患者為6(3.25-8.00)d,說(shuō)明ICU患者的傳染期較非ICU患者的傳染期更長(zhǎng),那么在治療過(guò)程中要始終加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員的防控措施。

本研究結(jié)果提示,ICU的COVID-19患者發(fā)熱的比例更多、體溫更高,血沉更快、C反應(yīng)蛋白以及乳酸脫氫酶更高。尤其是淋巴細(xì)胞顯著下降,是ICU患者住院天數(shù)的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。通過(guò)上述指標(biāo)有助于早期識(shí)別危重患者。對(duì)于ICU患者常規(guī)早期使用糖皮質(zhì)激素,有可能降低病死率,且不延長(zhǎng)病毒清除時(shí)間。然而,由于本研究納入的病例數(shù)較少,存在一定的局限性;需要更多的臨床病例進(jìn)行回顧性分析,為新型冠狀病毒肺炎的診治提供更準(zhǔn)確的臨床資料。