葉圓圓，劉娟

1.上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院古北分院神經(jīng)內(nèi)科，上海 201103；2.中國(guó)人民解放軍陸軍特色醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400010

失眠癥在人群中較為常見(jiàn)，發(fā)病率為10%～20%，而癌癥幸存者的失眠癥發(fā)病率為30%～60%。乳腺癌患者失眠患病率高，部分原因可能為疼痛、手術(shù)治療、放射治療、激素治療、焦慮、抑郁等[1]。雖然乳腺癌、失眠確切因果關(guān)系尚不清楚，但睡眠差與腫瘤相關(guān)疲勞程度增高、免疫功能受損、記憶力下降、生活質(zhì)量下降、全因死亡率增加及癌癥復(fù)發(fā)等風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[2]。因此，乳腺癌患者失眠的治療尤為重要。雖然藥物治療仍然是失眠最常用的選擇，但催眠藥物如苯二氮卓類受體激動(dòng)劑存在藥物依賴、耐受等副作用，通常不能治愈該病，需要多年的維持治療。失眠癥的認(rèn)知行為療法(cognitive-behavioral therapy for insomnia，CBT-I)是一種有效的非藥物治療手段，是失眠癥的首選治療手段。CBT-I 短期效果與藥物治療相當(dāng)，長(zhǎng)期療效優(yōu)于藥物治療。2013年田浪等[3]系統(tǒng)評(píng)價(jià)CBT-I 對(duì)乳腺癌患者的療效，結(jié)果顯示，CBT-I 可縮短主觀入睡潛伏期、提高主觀睡眠效率，但對(duì)主觀總睡眠時(shí)間、入睡后覺(jué)醒時(shí)間無(wú)明顯改善，對(duì)客觀入睡潛伏期、睡眠效率、總睡眠時(shí)間、入睡后覺(jué)醒時(shí)間均無(wú)明顯改善，但僅納入5個(gè)研究，樣本量較小，且未對(duì)患者失眠嚴(yán)重程度指數(shù)、癌性疲乏等進(jìn)行評(píng)估。因此，本研究重新評(píng)估了ICBT對(duì)乳腺癌失眠患者的療效。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①隨機(jī)對(duì)照研究；②研究對(duì)象為乳腺癌合并失眠患者；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組接受CBT-I干預(yù)，CBT-I包括認(rèn)知治療、放松療法、睡眠健康教育、刺激控制、睡眠限制(至少包括其中的2種)；對(duì)照組接受健康教育、等待治療、常規(guī)護(hù)理、安慰劑治療、健康飲食、沒(méi)有治療等；④結(jié)局指標(biāo)：睡眠質(zhì)量、失眠嚴(yán)重程度指數(shù)、疲勞評(píng)分、焦慮、抑郁、入睡潛伏期、總睡眠時(shí)間、入睡后覺(jué)醒時(shí)間、睡眠效率；至少報(bào)道一項(xiàng)主要結(jié)局指標(biāo)相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并乳腺癌外其他腫瘤患者；②非英文、中文文獻(xiàn)；③無(wú)法提取相關(guān)數(shù)據(jù)計(jì)算效應(yīng)值，且聯(lián)系作者無(wú)法獲取。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、MEDLINE、EMbase、PubMed、PsycINFO、CBM 和CNKI 數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集認(rèn)知行為療法對(duì)乳腺癌患者失眠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2020年1月。英文檢索詞：“breast cancer*/breast carcinoma*/breast neoplasm*/breast tumor*/insomnia*/sleep disorder*/sleep quality*/sleep problem*/sleep disturbance*/cognitive behavioral therapy*/cognitive therapy*/behavioral therapy*；中文檢索詞“睡眠障礙/睡眠質(zhì)量/睡眠困難/失眠、乳腺腫瘤/乳腺癌、認(rèn)知行為治療/認(rèn)知治療/行為治療”。以PubMed 為例，其具體檢索策略如下：#1 breast cancer*OR breast carcinoma* OR breast neoplasm* OR breast tumor*；#2 insomnia*OR sleep disorder*OR sleep quality* OR sleep problem* OR sleep disturbance*；#3 cognitive behavioral therapy* OR cognitive therapy* OR behavioral therapy*；#4#1 AND#2 AND#3。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩位研究員單獨(dú)進(jìn)行；根據(jù)Cochrane 手冊(cè)5.0.1 版隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，其內(nèi)容主要包括分配方案隱藏、隨機(jī)分配方法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、盲法、其他偏倚等。如遇分歧，通過(guò)討論或咨詢第三位研究者。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取 由兩位研究員獨(dú)立進(jìn)行，交叉核對(duì)，如遇分歧討論解決。文獻(xiàn)篩選，首先閱讀文題和摘要，然后閱讀全文以確定是否納入。納入研究資料提取，內(nèi)容主要包括：①基本情況(第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究實(shí)施地等)；②干預(yù)措施、干預(yù)時(shí)間、隨訪時(shí)間等；③研究對(duì)象基線特征(樣本量、年齡、失訪例數(shù)等)；④提取結(jié)局指標(biāo)均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差；對(duì)于未報(bào)道的標(biāo)準(zhǔn)差，則根據(jù)Cochrane手冊(cè)將相關(guān)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為標(biāo)準(zhǔn)差值。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。采用RevMan 5.2 軟件進(jìn)行Meta 分析，采用P值和I2判斷異質(zhì)性大小。對(duì)連續(xù)性資料，如采用同一測(cè)量工具，采用均數(shù)差(mean difference，MD)及95%的可信區(qū)間來(lái)分析；如果采用不同的測(cè)量工具，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean differences，SMD)及95%的可信區(qū)間進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況 初步檢索相關(guān)文獻(xiàn)233 篇，其中Cochrane Library (55 篇)、MEDLINE (12篇)、EMbase (64 篇)、PubMed (49 篇)、PsycINFO (23篇)、CBM(4 篇)和CNKI(26 篇)，剔除重復(fù)后余下192篇，通過(guò)閱讀文題和摘要剩余35 篇，排除大會(huì)摘要9篇，剩余26 篇。仔細(xì)閱讀全文，其中，8 篇沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)計(jì)算效應(yīng)值，2 篇非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[4-5]，4 篇并非所有患者均為乳腺癌[6-9]，最終納入12 篇文獻(xiàn)[10-21]。均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且全部為已發(fā)表的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。納入研究的實(shí)施地分別在美國(guó)(5 篇)、加拿大(2篇)、丹麥(1篇)和中國(guó)(4篇)。納入研究中，樣本量最少為56 例，最大為255 例；干預(yù)組最小樣本量為27例，最大為133 例，總樣本量700 例；對(duì)照組最小樣本量為28 例，最大為122 例，總樣本量622 例。CBT-I 實(shí)施手段包括面對(duì)面、團(tuán)體、網(wǎng)絡(luò)、電話等方式；對(duì)照組包括等待治療、健康宣教、健康飲食、常規(guī)護(hù)理、安慰治療、沒(méi)有治療。CBT-I 包括睡眠健康教育(11 篇)、認(rèn)知治療(8 篇)、刺激控制(12 篇)、睡眠限制(11 篇)、放松訓(xùn)練(3篇)，見(jiàn)表1。

表1 納入研究文章的一般情況

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 CBT-I對(duì)乳腺癌失眠患者的療效

2.3.1 睡眠質(zhì)量評(píng)分 6 個(gè)研究報(bào)道了CBT-I 對(duì)乳腺癌患者睡眠質(zhì)量的影響，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析顯示，CBT-I組睡眠質(zhì)量評(píng)分低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-0.98，95%CI：-1.38～-0.59，P＜0.05)，見(jiàn)圖2。

2.3.2 失眠嚴(yán)重程度指數(shù) 5 個(gè)研究報(bào)道了CBT-I 對(duì)乳腺癌患者失眠嚴(yán)重程度指數(shù)的影響，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析顯示，CBT-I組失眠嚴(yán)重程度指數(shù)低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-1.27，95%CI：-2.07～-0.46，P＜0.05)，見(jiàn)圖3。

2.3.3 入睡潛伏期 6 個(gè)研究報(bào)道了CBT-I 對(duì)乳腺癌患者主觀入睡潛伏期的影響，2 個(gè)研究報(bào)道了CBT-I對(duì)乳腺癌患者客觀入睡潛伏期的影響。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析顯示，CBT-I組主觀入睡潛伏期明顯短于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-8.27，95%CI：-12.83，-3.71，P＜0.05)，見(jiàn)圖4；固定效應(yīng)模型Meta分析顯示，CBT-I組客觀入睡潛伏期短于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-4.54，95%CI：-9.91～0.84，P＞0.05)。

圖2 CBT-I對(duì)乳腺癌失眠患者睡眠質(zhì)量評(píng)分影響的Meta分析

圖3 CBT-I對(duì)乳腺癌失眠患者失眠嚴(yán)重程度指數(shù)影響的Meta分析

圖4 CBT-I對(duì)乳腺癌失眠患者主觀入睡潛伏期影響的Meta分析

2.3.4 總睡眠時(shí)間 7個(gè)研究報(bào)道了CBT-I對(duì)乳腺癌患者主觀總睡眠時(shí)間的影響，3個(gè)研究報(bào)道了CBT-I對(duì)乳腺癌患者客觀入睡潛伏期的影響。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析顯示，CBT-I組主觀總睡眠時(shí)間高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.87，95%CI：-7.85～9.59，P＞0.05)，見(jiàn)圖5；固定效應(yīng)模型Meta分析顯示，CBT-I組客觀總睡眠時(shí)間短于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-9.26，95%CI：-22.99～4.47，P＞0.05)。

圖5 CBT-I對(duì)乳腺癌失眠患者主觀總睡眠時(shí)間影響的Meta分析

2.3.5 入睡后覺(jué)醒時(shí)間 6 個(gè)研究報(bào)道了CBT-I對(duì)乳腺癌患者主觀入睡后覺(jué)醒時(shí)間的影響，3 個(gè)研究報(bào)道了CBT-I對(duì)乳腺癌患者客觀入睡后覺(jué)醒時(shí)間的影響。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta 分析顯示，CBT-I 組主觀入睡后覺(jué)醒時(shí)間低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-12.88，95%CI：-19.73～-6.03，P＜0.05)，見(jiàn)圖6；固定效應(yīng)模型Meta 分析顯示，CBT-I 組客觀入睡后覺(jué)醒時(shí)間低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-2.89，95%CI：-8.48～2.70，P＞0.05)。

2.3.6 睡眠效率 6 個(gè)研究報(bào)道了CBT-I 對(duì)乳腺癌失眠患者主觀睡眠效率的影響，2 個(gè)研究報(bào)道了CBT-I對(duì)乳腺癌失眠患者客觀睡眠效率的影響。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta 分析顯示，CBT-I 組主觀睡眠效率高于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=6.88，95%CI：4.07～9.69，P＜0.05)，見(jiàn)圖7；固定效應(yīng)模型Meta 分析顯示，CBT-I 組客觀睡眠效率高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=2.19，95%CI：-0.31～4.69，P＞0.05)。

2.3.7 生活質(zhì)量 4 個(gè)研究報(bào)道了CBT-I 對(duì)乳腺癌失眠患者生活質(zhì)量的影響，固定效應(yīng)模型Meta分析顯示，CBT-I 組生活質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.14，95%CI：-0.05～0.33，P＞0.05)，見(jiàn)圖8。

圖6 CBT-I對(duì)乳腺癌失眠患者主觀入睡后覺(jué)醒時(shí)間影響的Meta分析

圖7 CBT-I對(duì)乳腺癌失眠患者主觀睡眠效率影響的Meta分析

圖8 CBT-I對(duì)乳腺癌失眠患者生活質(zhì)量影響的Meta分析

2.3.8 疲乏評(píng)分 5 個(gè)研究報(bào)道了CBT-I 對(duì)乳腺癌失眠患者疲乏的影響；其中，4 個(gè)研究中疲乏評(píng)分采用PFS、POMS-F 及MFI 量表，固定效應(yīng)模型Meta分析顯示，疲乏評(píng)分低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-0.22，95%CI：-0.39～-0.04，P＜0.05)；1 個(gè)研究疲乏評(píng)分采用FACIT-F 量表，疲乏評(píng)分高于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.42，95%CI：0.14～0.69，P＜0.05)。

2.3.9 焦慮、抑郁評(píng)分 2 個(gè)研究報(bào)道了CBT-I對(duì)乳腺癌失眠患者焦慮、抑郁的影響，CBT-I 組與對(duì)照組的焦慮(SMD=-0.22，95%CI：-0.57～0.12)、抑郁(SMD=-0.03，95%CI：-0.37～0.32)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

乳腺癌患者失眠患病率高，原因可能為：第一，患者對(duì)于疾病、預(yù)后等產(chǎn)生焦慮、恐懼、抑郁等；第二，放療、化療等帶來(lái)不適；第三，部分患者缺乏運(yùn)動(dòng)，在家時(shí)間長(zhǎng)，容易疲勞，臥床較多，日間睡眠增多，夜間睡眠差；第四，由于乳房在形體上的特殊性，易產(chǎn)生負(fù)性情緒[22]。乳腺癌失眠患者，對(duì)疾病、失眠常有錯(cuò)誤認(rèn)知，夸大失眠帶來(lái)的后果(如增加腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、傷肝腎、導(dǎo)致心臟疾病、疲乏等)，導(dǎo)致過(guò)度覺(jué)醒(如軀體過(guò)度覺(jué)醒、皮層過(guò)度覺(jué)醒等)[23]，另外，乳腺癌失眠患者常通過(guò)提前上床、懶床等行為以期獲得更多的睡眠時(shí)間，實(shí)際中，難以入睡、醒后難以再次入睡、早醒等更重，則焦慮更加明顯，睡眠越差，惡性循環(huán)[24]。CBT-I通過(guò)睡眠限制療法、放松療法、認(rèn)知治療、睡眠健康教育、刺激控制療法等手段干預(yù)失眠，對(duì)于原發(fā)性失眠，已有大量研究表明其可縮短入睡時(shí)間、提高睡眠效率、延長(zhǎng)總睡眠時(shí)間、減少入睡后覺(jué)醒時(shí)間、減輕焦慮抑郁、改善睡眠質(zhì)量，被多種國(guó)內(nèi)外指南推薦為原發(fā)性失眠的一線治療手段。但對(duì)于乳腺癌失眠患者療效如何尚不清楚，本研究旨在探討CBT-I 乳腺癌失眠患者睡眠參數(shù)、睡眠質(zhì)量、生活質(zhì)量、疲乏等療效。

3.1 CBT-I 對(duì)乳腺癌失眠患者睡眠質(zhì)量、失眠嚴(yán)重程度指數(shù)的影響 本Meta 分析結(jié)果顯示，CBT-I 對(duì)乳腺癌失眠患者睡眠質(zhì)量、失眠嚴(yán)重程度指數(shù)均有明顯改善，標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差分別為-0.98(95%CI：-1.38～-0.59)、-1.27(95%CI：-2.07～-0.46)。改善可能原因?yàn)椋喝橄侔┗颊咴诩茵B(yǎng)病居多，臥床時(shí)間長(zhǎng)，久之易出現(xiàn)睡眠、時(shí)間、床之間的聯(lián)系減弱，CBT-I采用睡眠限制、刺激控制等策略，在床時(shí)間縮短，減少在床上進(jìn)行與睡眠無(wú)關(guān)的活動(dòng)，睡眠壓縮，睡眠質(zhì)量提高，失眠嚴(yán)重程度下降，重新建立睡眠、時(shí)間、床之間條件反射[25]；CBT-I通過(guò)矯正技術(shù)，改變患者對(duì)乳腺癌、失眠等不合理認(rèn)知觀念，改善或消除失眠者對(duì)睡眠等恐懼，對(duì)主觀睡眠質(zhì)量、失眠嚴(yán)重程度有改善作用。既往研究表明，CBT-I對(duì)原發(fā)性失眠患者睡眠質(zhì)量、失眠嚴(yán)重程度指數(shù)也有明顯改善[26]。

3.2 CBT-I對(duì)乳腺癌失眠患者睡眠參數(shù)的影響 CBT-I可明顯改善乳腺癌失眠患者主觀入睡潛伏期、入睡后覺(jué)醒時(shí)間、睡眠效率，對(duì)疲乏評(píng)分、主觀總睡眠時(shí)間無(wú)明顯改善，對(duì)客觀入睡潛伏期、入睡后覺(jué)醒時(shí)間、睡眠效率、總睡眠時(shí)間無(wú)明顯改善。乳腺癌患者在家養(yǎng)病時(shí)間較多，在床時(shí)間延長(zhǎng)，CBT-I中的睡眠限制、刺激控制、認(rèn)知治療等，使得患者規(guī)律作息，睡眠恐懼心理改善，在床時(shí)間減少，主觀入睡潛伏期、入睡后覺(jué)醒時(shí)間、睡眠效率可明顯改善[27]。CBT-I 對(duì)客觀睡眠參數(shù)無(wú)明顯改善，可能是由于客觀檢測(cè)手段不同，且腕關(guān)節(jié)活動(dòng)變化記錄儀可能存在高估總睡眠時(shí)間、低估入睡潛伏期等缺陷；另外，可能是由于隨訪時(shí)間較短。

3.3 CBT-I 對(duì)乳腺癌失眠患者疲乏、焦慮、抑郁、生活質(zhì)量的影響 癌性疲乏是腫瘤患者常見(jiàn)的一種虛弱、令人缺乏激情的、易受累的主觀感受[28]，既往研究表明乳腺癌患者超過(guò)70%經(jīng)歷過(guò)疲乏。CBT-I對(duì)乳腺癌失眠患者疲乏的影響，采用PFS、MFI、POMS-F及FACIT-F 量表評(píng)估，其中，F(xiàn)ACIT-F 評(píng)分越低，疲乏越重；PFS、MFI 及POMS-F 評(píng)分越高，疲乏越重。將PFS、MFI 及POMS-F 評(píng)分進(jìn)行合并，效應(yīng)值為-0.22；FACIT-F評(píng)分效應(yīng)值為0.42；均提示CBT-I可改善乳腺癌失眠患者疲乏；這可能是由于睡眠參數(shù)、失眠嚴(yán)重程度等改善導(dǎo)致，也可能是由于放松治療、認(rèn)知治療等改善患者疲乏。本Meta 分析顯示，CBT-I 對(duì)乳腺癌失眠患者焦慮、抑郁、生活質(zhì)量無(wú)明顯改善；可能是由于納入研究少、測(cè)評(píng)量表不同、樣本量小、隨訪時(shí)間短等所致。

3.4 本研究的局限性 ①部分研究未報(bào)道分配隱藏，均未提及盲法，因此可能存在一定偏倚可能，在今后的研究中可采用分配隱藏、評(píng)價(jià)者單盲等手段；②納入研究中的乳腺癌患者治療手段等可能存在一定差異，可能對(duì)療效存在一定影響，可能導(dǎo)致一定的臨床異質(zhì)性；③部分研究樣本量較小，CBT-I 的具體干預(yù)措施、干預(yù)時(shí)間等不一致，可能導(dǎo)致臨床異質(zhì)性；④可能存在一定發(fā)表偏倚，因僅檢索中、英文公開(kāi)發(fā)表文獻(xiàn)；⑤未評(píng)估CBT-I對(duì)乳腺癌失眠患者對(duì)睡眠、疲勞、焦慮、抑郁等長(zhǎng)期療效，在今后的研究中可開(kāi)展；⑥報(bào)道客觀睡眠參數(shù)的相關(guān)研究少，在今后研究中可統(tǒng)一測(cè)量?jī)x器、擴(kuò)大樣本量等。

綜上所述，CBT-I明顯改善乳腺癌患者睡眠質(zhì)量、失眠嚴(yán)重程度指數(shù)、主觀入睡潛伏期、入睡后覺(jué)醒時(shí)間、睡眠效率、疲乏，對(duì)主觀總睡眠時(shí)間、客觀睡眠參數(shù)、焦慮、抑郁、生活質(zhì)量無(wú)明顯改善。受納入研究質(zhì)量、數(shù)量等限制，上述結(jié)論需進(jìn)一步大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究加以論證。