馮 俊 王煥民 秦 紅 楊 維 韓 煒 成海燕 常曉峰 朱志云 韓建宇
肝母細(xì)胞瘤是兒童常見(jiàn)惡性實(shí)體腫瘤之一,在治療過(guò)程中,外科手術(shù)仍是重要的組成部分[1]。近年來(lái),隨著肝母細(xì)胞瘤的手術(shù)技術(shù)和圍手術(shù)期管理的不斷進(jìn)步,手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及死亡率大大降低,然而手術(shù)并發(fā)癥仍影響著患兒的生存和預(yù)后,其中膽瘺是肝母細(xì)胞瘤手術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一[2-5]。膽瘺的存在通??蓪?dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)、腹腔引流管拔除延遲、術(shù)后化療延誤,增加了額外的治療和創(chuàng)傷,還可誘發(fā)多種嚴(yán)重并發(fā)癥(如重癥感染、腸梗阻、膽管炎、梗阻性黃疸,甚至肝硬化和肝衰竭),因此臨床上及時(shí)發(fā)現(xiàn)并治療膽瘺尤為重要[6-8]。本文旨在總結(jié)兒童肝母細(xì)胞瘤手術(shù)后膽瘺的臨床表現(xiàn)及治療經(jīng)驗(yàn),從而提高臨床對(duì)膽瘺的認(rèn)識(shí)及診療水平。
選擇2016年5月至2020年3月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院腫瘤外科行手術(shù)治療的90例肝母細(xì)胞瘤患兒為研究對(duì)象,根據(jù)國(guó)際肝臟外科研究小組對(duì)膽瘺的判定標(biāo)準(zhǔn),最終篩選出12例膽瘺患兒[3]。膽瘺的定義為:術(shù)后第3天或之后腹腔引流液中的膽紅素濃度至少是血清膽紅素濃度的3倍;或由于腹腔內(nèi)膽汁聚集或膽汁性腹膜炎需要進(jìn)行介入或手術(shù)治療的患兒。該研究已通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。
通過(guò)查閱病歷收集患兒的一般信息、臨床特征、相關(guān)影像學(xué)檢查結(jié)果、肝母細(xì)胞瘤切除術(shù)的手術(shù)情況、膽瘺的臨床表現(xiàn)、膽瘺繼發(fā)的并發(fā)癥以及膽瘺的治療措施。根據(jù)國(guó)際小兒腫瘤學(xué)會(huì)制定的PRETEXT(PRE-Treatment EXTent of disease)分期對(duì)患兒進(jìn)行腫瘤術(shù)前分期[9]。根據(jù)術(shù)前影像學(xué)結(jié)果及術(shù)中所見(jiàn),描述腫瘤累及部位及與第一肝門(mén)關(guān)系。腫瘤和包裹性積液的大小取影像學(xué)結(jié)果所描述三徑線中的最大值。
12例中位年齡為2(1,2.3)歲,男7例,女5例。10例為原發(fā)腫瘤。PRETEXT分期:Ⅱ期3例、Ⅲ期5例、Ⅳ期2例;復(fù)發(fā)腫瘤2例,既往分期不詳。12例中,腫瘤累及左外葉2例、左內(nèi)葉6例、右前葉9例、右后葉10例、尾葉1例;8例腫瘤與第一肝門(mén)關(guān)系密切。除2例在復(fù)發(fā)灶切除術(shù)前未行化療外,其余10例術(shù)前均進(jìn)行規(guī)律化療,原發(fā)腫瘤術(shù)前最大徑中位數(shù)為8.6(7.7,10.3)cm。12例均在我科進(jìn)行了腫瘤切除手術(shù),10例原發(fā)腫瘤中,大部分(8例)行非解剖性肝葉或肝段切除術(shù),僅有2例行解剖性半肝切除術(shù);2例復(fù)發(fā)患兒腫瘤均位于既往手術(shù)創(chuàng)面,腫瘤最大徑分別為1.2 cm和2.8 cm,故僅行超聲引導(dǎo)下復(fù)發(fā)灶剜除術(shù)。11例手術(shù)涉及肝中葉,即累及左內(nèi)葉和(或)右前葉,手術(shù)時(shí)行肝中葉切除或部分切除;1例腫瘤僅累及右后葉及尾葉,手術(shù)時(shí)未對(duì)肝中葉造成損傷。5例在術(shù)中進(jìn)行了膽道造影,均未見(jiàn)膽瘺征象,其余患兒術(shù)中未做膽道造影。全部患兒在手術(shù)結(jié)束時(shí)均放置腹腔引流,以便術(shù)后監(jiān)測(cè)。
(一)臨床表現(xiàn)
本組12例術(shù)后膽瘺發(fā)生的中位時(shí)間為術(shù)后第7(7,8.3)天,術(shù)后膽瘺發(fā)生最快的1例術(shù)后第4天出現(xiàn)膽瘺;最遲的1例術(shù)后第13天出現(xiàn)膽瘺,治療的中位時(shí)間為3.5(1.5,7.1)個(gè)月。出現(xiàn)膽瘺后,診斷方式包括以下3種: ①8例膽汁自腹腔引流管流出,檢測(cè)引流液膽紅素濃度證實(shí)為術(shù)后膽瘺; ②3例膽汁在腹腔形成包裹性積液,超聲引導(dǎo)下穿刺抽液證實(shí); ③1例膽瘺導(dǎo)致膽汁性腹膜炎,經(jīng)腹腔穿刺及急診腹腔引流手術(shù)證實(shí)。共有9例(包括1例行急診腹腔引流術(shù)患兒)可在腹腔引流管檢測(cè)到膽汁流出,引流量<50 mL時(shí),引流液多為淡黃色;引流量在50至100 mL之間時(shí),顏色變深,可為深黃色或淡綠色;引流量>100 mL時(shí),則多為墨綠色。
(二)并發(fā)癥
膽瘺可合并多種并發(fā)癥。本研究中,大多數(shù)伴有包裹性積液(9例),其他并發(fā)癥還包括局部感染(3例)、電解質(zhì)紊亂(1例)、全身感染(2例)、梗阻性黃疸(1例)、肝硬度升高(1例)、膽汁性腹膜炎(1例)以及腸梗阻(1例)。
(三)治療方法
本組12例中有10例(83.3%)通過(guò)非手術(shù)治療治愈,其中3例經(jīng)腹腔外引流治愈,4例經(jīng)腹腔外引流和保守觀察治療治愈,3例經(jīng)超聲引導(dǎo)下穿刺抽液治愈。其余2例(16.7%)經(jīng)非手術(shù)治療無(wú)效后通過(guò)膽道重建手術(shù)治愈,其中1例首先嘗試膽道修補(bǔ)術(shù),但未成功。12例治療策略見(jiàn)圖1。
(四)非手術(shù)治療
7例膽汁自腹腔引流管流出,經(jīng)過(guò)充分引流等對(duì)癥治療后,膽瘺逐漸減少愈合,拔除腹腔引流管,7例膽瘺量均<100 mL,其中2例未合并其他并發(fā)癥,1例合并局部感染,4例拔管后出現(xiàn)包裹性積液,最大徑分別為5.1 cm、6.1 cm、5.9 cm和6.8 cm,定期監(jiān)測(cè),積液逐漸縮小,自行吸收愈合。
圖1 膽瘺患兒的治療策略
另有3例在拔除腹腔引流后膽瘺形成包裹性積液,定期監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)積液逐漸增多,最大徑分別為6.6 cm、9.5 cm和10.7 cm,患兒沒(méi)有出現(xiàn)膽汁性腹膜炎等其他并發(fā)癥,故采用超聲引導(dǎo)下穿刺抽液治療,積液量均大幅度減少,并逐漸自行吸收愈合。以上10例膽瘺治愈后行規(guī)律術(shù)后化療,雖然在發(fā)現(xiàn)膽瘺后進(jìn)行了B超、CT及核磁共振等檢查,但均無(wú)法明確具體膽瘺位置。
(五)手術(shù)治療
1例膽汁自腹腔引流管流出,經(jīng)過(guò)充分引流等對(duì)癥治療后,膽瘺量未減少,并出現(xiàn)局部感染、包裹性積液、電解質(zhì)紊亂及全身感染,經(jīng)過(guò)積極治療控制病情,在膽瘺6個(gè)月后行膽道重建手術(shù),術(shù)中膽瘺位置在既往手術(shù)創(chuàng)面,組織脆爛,故行肝創(chuàng)面空腸Roux-en-Y吻合術(shù),術(shù)后膽瘺量逐漸減少,復(fù)查發(fā)現(xiàn)包裹性積液,最大徑為5.8 cm,但患兒未出現(xiàn)膽汁性腹膜炎等其他并發(fā)癥,定期監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)積液逐漸減少,自行吸收治愈。
另有1例拔除腹腔引流管后出現(xiàn)膽瘺,膽汁漏至腹腔,引起膽汁性腹膜炎,同時(shí)合并包裹性積液,手術(shù)探查發(fā)現(xiàn)膽汁自肝門(mén)工字區(qū)漏出,組織脆爛,故選擇對(duì)合創(chuàng)面,縫合修補(bǔ)并放置腹腔引流管,術(shù)后膽瘺量在100~600 mL/d,對(duì)癥治療后引流量雖然逐漸減少,但出現(xiàn)了腸梗阻、局部感染、全身感染、梗阻性黃疸以及肝硬度升高,故而再次行肝創(chuàng)面空腸Roux-en-Y吻合術(shù),術(shù)后膽瘺治愈,復(fù)查未見(jiàn)其他并發(fā)癥。
以上2例膽瘺位置分別為既往手術(shù)創(chuàng)面及肝門(mén)工字區(qū),這2例也因膽瘺導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥而延誤術(shù)后化療。
膽瘺是肝切除術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,也是導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥增加的主要原因[10]。在既往報(bào)道中,肝切除術(shù)后膽瘺的發(fā)病率在3.6%~26%之間,本研究中膽瘺的發(fā)病率為13.3%,與既往報(bào)道基本相符[8,11-14]。
本研究中,7例(58.3%)為PRETEXT Ⅲ期至Ⅳ期,8例(66.7%)腫瘤與第一肝門(mén)關(guān)系密切,11例(91.7%)腫瘤手術(shù)涉及肝中葉切除或部分切除,2例復(fù)發(fā)患兒在術(shù)后均出現(xiàn)膽瘺,復(fù)發(fā)灶均位于既往手術(shù)創(chuàng)面中。PRETEXT分期是依據(jù)腫瘤累及肝葉范圍定義的,Ⅲ期患兒腫瘤累及兩個(gè)或3個(gè)肝葉,并且沒(méi)有相鄰的兩個(gè)未受累肝葉;Ⅳ期患兒左外葉、左內(nèi)葉、右前葉及右后葉均被腫瘤侵犯[9]。所以,Ⅲ期至Ⅳ期患兒手術(shù)涉及的肝葉數(shù)量往往多于Ⅰ期至Ⅱ期患兒。在解剖上,肝中葉包括左內(nèi)葉及右前葉,左、右肝管主干穿行于這兩個(gè)肝葉中,并在這兩個(gè)肝葉交界處的第一肝門(mén)匯合為肝總管,若腫瘤位于肝中葉,手術(shù)時(shí)損傷膽道主干的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加。既往文獻(xiàn)也提示肝中葉切除、大范圍肝臟切除、擴(kuò)大肝切除和二期肝切除術(shù)是膽瘺的危險(xiǎn)因素[8,15,16]。由此可見(jiàn)手術(shù)涉及肝葉越多,手術(shù)部位越靠近膽道主干,術(shù)后出現(xiàn)膽瘺的可能性越大;對(duì)于復(fù)發(fā)的患兒,即使病灶較小,術(shù)中及術(shù)后也應(yīng)警惕膽瘺的發(fā)生,因?yàn)榈谝淮问中g(shù)的切緣基本上到達(dá)膽道主干,進(jìn)一步的切割有可能導(dǎo)致更大的風(fēng)險(xiǎn)。
術(shù)中膽道造影是判斷有無(wú)膽道損傷的重要方法[17]。本組5例在術(shù)中進(jìn)行了膽道造影,并未發(fā)現(xiàn)造影劑泄露,但術(shù)后出現(xiàn)了膽瘺。由此可見(jiàn),即使術(shù)中膽道造影結(jié)果為陰性,也不能排除術(shù)后出現(xiàn)膽瘺的可能。究其原因,可能是手術(shù)創(chuàng)面的延遲性壞死造成了膽道破損[6]。
本研究發(fā)現(xiàn)膽瘺出現(xiàn)的中位時(shí)間為術(shù)后7天,多數(shù)(8例)可經(jīng)檢測(cè)腹腔引流液膽紅素濃度被早期發(fā)現(xiàn),余4例則是以并發(fā)癥的方式被發(fā)現(xiàn),其中3例為膽汁性的包裹性積液,1例則導(dǎo)致了嚴(yán)重的膽汁性腹膜炎。所以肝母細(xì)胞瘤術(shù)后應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)腹腔引流液膽紅素濃度,對(duì)于術(shù)后存在包裹性積液的患兒,也應(yīng)定期監(jiān)測(cè),盡早發(fā)現(xiàn)并治療膽瘺,避免嚴(yán)重并發(fā)癥的出現(xiàn)。
本研究發(fā)現(xiàn),膽瘺的治療時(shí)間較長(zhǎng),中位時(shí)間為3.5個(gè)月,但大部分患兒(10例)可通過(guò)非手術(shù)方法(單純腹腔外引流或超聲引導(dǎo)下穿刺抽液)治愈,這與文獻(xiàn)報(bào)道一致[17,18]。目前認(rèn)為非手術(shù)治療是治療術(shù)后膽瘺的首選方法,并且在成人膽瘺的非手術(shù)治療中,還普遍應(yīng)用ERCP、ENBD、經(jīng)皮肝穿膽道引流、經(jīng)皮肝穿門(mén)靜脈栓塞術(shù)以及CT引導(dǎo)下無(wú)水乙醇消融治療等多種內(nèi)鏡和介入治療[17,19-21]。然而,對(duì)于年齡較小的膽瘺患兒,上述多種內(nèi)鏡和介入治療的開(kāi)展還存在困難[22]。因此,保守治療無(wú)效的情況下還是需要行手術(shù)治療。在手術(shù)方法中,可行局部修補(bǔ)或膽道重建術(shù),局部修補(bǔ)雖然創(chuàng)傷小,避免了存在多個(gè)吻合口的風(fēng)險(xiǎn),但長(zhǎng)期膽瘺會(huì)造成周圍組織水腫、炎性增生,甚至感染,從而造成手術(shù)修補(bǔ)困難,即使術(shù)中成功修補(bǔ),仍然有很較高風(fēng)險(xiǎn)再次出現(xiàn)膽瘺,本研究中1例嘗試了膽道修補(bǔ)術(shù),也未成功。相比之下,膽道重建手術(shù)(如膽管空腸Roux-en-Y吻合術(shù)或肝創(chuàng)面空腸Roux-en-Y吻合術(shù))更為有效,本研究中2例非手術(shù)治療無(wú)效的患兒,均經(jīng)膽道重建手術(shù)治愈,這也與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[22,23]。
在文獻(xiàn)報(bào)道中,膽瘺的位置對(duì)治療方法的選擇有明確的指導(dǎo)性,Sakamoto等[6]將與膽樹(shù)相通的膽瘺定義為中央型膽瘺,將不與膽樹(shù)相通的膽瘺定義為周圍型膽瘺,并發(fā)現(xiàn)中央型膽瘺相對(duì)較為難治,需行ERCP+支架植入、ENBD或手術(shù)治療,而周圍型膽瘺可經(jīng)外引流或無(wú)水乙醇消融治愈。Kimura等[18]也證實(shí)了上述分類的有效性。然而,膽瘺位置的確定需經(jīng)ERCP檢查證實(shí),多數(shù)肝母細(xì)胞瘤患兒年齡較小,較難開(kāi)展。本研究中,患兒中位發(fā)病年齡為2歲,僅2例經(jīng)手術(shù)治療患兒可明確膽瘺位置,其余10例均無(wú)法明確。因此,對(duì)于無(wú)法明確膽瘺位置的患兒,只能依據(jù)其他臨床指標(biāo)(如膽汁引流量和并發(fā)癥)來(lái)選擇治療方法。
膽瘺雖然表面上只是造成消化液的丟失,但持續(xù)不愈的膽瘺可繼發(fā)多種嚴(yán)重并發(fā)癥,會(huì)對(duì)患兒造成嚴(yán)重?fù)p傷,甚至危及生命。因此,膽瘺的治療需要避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。本研究中僅合并包裹性積液或局部感染的患兒可經(jīng)非手術(shù)方法治愈,而當(dāng)患兒合并嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí),病情就會(huì)逐漸加重,本研究中的2例患兒通過(guò)腹腔外引流或膽瘺局部修補(bǔ)治療,不但沒(méi)有緩解膽瘺病情,反而繼發(fā)了各種嚴(yán)重并發(fā)癥,有1例甚至出現(xiàn)了肝硬度增高的表現(xiàn),最終都通過(guò)膽道重建手術(shù)治愈,所以此類患兒如果能盡早行膽道重建手術(shù),造成的損傷可能會(huì)大大降低。但是膽道重建手術(shù)本身也伴隨著風(fēng)險(xiǎn)及二次創(chuàng)傷,因此手術(shù)時(shí)機(jī)的判斷和手術(shù)指征尤為重要。既往文獻(xiàn)對(duì)具體的手術(shù)指征報(bào)道較少,Vigano等[24]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)患者診斷膽瘺10天后,每日膽瘺量仍>100 mL時(shí),提示保守治療無(wú)效,需行進(jìn)一步治療。以上2例患兒經(jīng)過(guò)非手術(shù)治療后,膽瘺量仍持續(xù)>100 mL,并且都合并有嚴(yán)重并發(fā)癥,這一結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致。因此,經(jīng)非手術(shù)治療后膽瘺量仍持續(xù)>100 mL或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí),再次行膽道重建手術(shù)可能是更好的處理方式。然而本研究樣本較少,若要得出更確切的結(jié)論,還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量展開(kāi)分析。