食源性天然產(chǎn)物對(duì)酒精性肝損傷的防護(hù)作用研究進(jìn)展

曲 航，高 鑫，伊娟娟，王振宇,*

（1.哈爾濱工業(yè)大學(xué)化工與化學(xué)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150001；2.鄭州大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，河南 鄭州 450001）

肝臟為人體內(nèi)重要的代謝器官之一，也是最大的解毒器官。肝臟可以將來(lái)自體內(nèi)和體外的大部分非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)如藥物、有毒物質(zhì)以及體內(nèi)代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為無(wú)毒或低毒性且易于排出體外的物質(zhì)，這種作用即為肝臟的“解毒功能”。鑒于這一特殊功能，肝臟組織極易受到化學(xué)物質(zhì)，尤其是毒性物質(zhì)的侵襲而受到損傷。過(guò)量酒精、濫用藥物和環(huán)境污染物均有可能造成肝臟組織損傷，其發(fā)病率與所接觸化學(xué)毒物的毒性、劑量和時(shí)間等相關(guān)。長(zhǎng)期或短期內(nèi)過(guò)量攝入酒精會(huì)引起持續(xù)或劇烈的酒精性肝損傷（alcohol-induced liver injury，AILI），導(dǎo)致肝組織出現(xiàn)病變，在不加干預(yù)的條件下可能會(huì)引發(fā)脂肪肝、肝炎、肝硬化，甚至是肝癌[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）的報(bào)道，全球有20億 人飲酒，其中超過(guò)750萬(wàn) 人存在濫用酒精的現(xiàn)象。長(zhǎng)期過(guò)量服用酒精危害人體健康，據(jù)統(tǒng)計(jì)臨床上4%～25%的疾病均與飲酒存在關(guān)系，如心血管疾病和癌癥等[2]。

近年來(lái)，食源性天然產(chǎn)物因其表現(xiàn)出多種生理功能，且具有低毒副作用、多途徑、多靶點(diǎn)作用優(yōu)勢(shì)而備受關(guān)注；多種天然產(chǎn)物已被開(kāi)發(fā)為功能食品，用于輔助藥物治療疾病或預(yù)防慢性疾病，如水飛薊素和香菇多糖等。研究發(fā)現(xiàn)，多種食源性天然產(chǎn)物對(duì)AILI都具有防護(hù)作用，其主要生物活性成分為黃酮類(lèi)、多酚類(lèi)、皂苷類(lèi)、多糖類(lèi)、萜類(lèi)化合物和生物堿等，作用機(jī)制涉及抗氧化作用、抗炎作用、抗凋亡作用、調(diào)節(jié)脂代謝和原發(fā)性膽汁酸生物合成等[3-4]。因此，本文主要綜述了AILI的主要發(fā)病機(jī)制以及食源性天然產(chǎn)物防護(hù)AILI的相關(guān)研究進(jìn)展，以期為進(jìn)一步開(kāi)展AILI的防護(hù)研究工作以及開(kāi)發(fā)新型保肝藥物和功能食品提供參考。

1 酒精性肝損傷的發(fā)病機(jī)制

1.1 酒精代謝與酒精性肝損傷

酒精（化學(xué)名稱(chēng)乙醇）在進(jìn)入人體后會(huì)經(jīng)過(guò)口腔、食道、胃和腸等器官進(jìn)入血液循環(huán)，迅速被輸送到全身各組織中進(jìn)行代謝。肝臟是人體內(nèi)酒精代謝的最主要器官，90%～95%的酒精均在肝臟組織中代謝；少量酒精在腎臟和肌肉等其他組織器官中進(jìn)行代謝[5]。在肝臟中，酒精主要依靠乙醇脫氫酶（alcohol dehydrogenase，ADH）和微粒體中的乙醇氧化酶系統(tǒng)（microsomal ethanol oxidizing system，MEOS）進(jìn)行氧化代謝（圖1）。據(jù)報(bào)道，MEOS主要由細(xì)胞色素P450 2E1（cytochrome P450 2E1，CYP2E1）、還原型輔酶II（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）-細(xì)胞色素P450還原酶和磷脂組成[6]。當(dāng)血液循環(huán)中酒精含量較低時(shí)，酒精主要通過(guò)ADH進(jìn)行代謝，僅有20%～25%酒精通過(guò)MEOS代謝；而當(dāng)酒精水平相對(duì)較高時(shí)，MEOS活力逐漸增強(qiáng)，CYP2E1的表達(dá)顯著上調(diào)，酒精代謝主要依賴(lài)MEOS[7]。酒精經(jīng)過(guò)ADH和MEOS代謝后會(huì)產(chǎn)生乙醛；乙醛可以在線粒體乙醛脫氫酶（acetaldehyde dehydrogenase，ALDH）的作用下可以代謝為乙酸，乙酸會(huì)以乙酰CoA的形式進(jìn)入三羧酸循環(huán)，最終被氧化為二氧化碳和水。

乙醇在肝臟的代謝過(guò)程中可以將氧化型輔酶I（oxidized nicotinamide-adenine dinucleotide，NAD+）轉(zhuǎn)化為還原型輔酶I（reduced nicotinamide-adenine dinucleotide，NADH），改變NADH與NAD+的比值破壞細(xì)胞正常的氧化還原狀態(tài)（圖1）。長(zhǎng)期或大量攝入酒精會(huì)減少線粒體中乙醛的氧化反應(yīng)，同時(shí)降低線粒體ALDH活力，造成乙醛在肝臟中積累。乙醛作為一類(lèi)高活性物質(zhì)與AILI的形成和發(fā)展密切相關(guān)[7]。乙醇的代謝產(chǎn)物乙醛造成肝損傷的原因如下：1）乙醛在進(jìn)入血液后，可在黃嘌呤氧化酶的作用下轉(zhuǎn)為超氧化物，自由基水平的增加會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化，進(jìn)而破壞細(xì)胞膜的流動(dòng)性和通透性，影響酶和受體的功能，造成細(xì)胞內(nèi)膜性結(jié)構(gòu)的破壞；2）乙醛可以損傷線粒體，影響三羧酸循環(huán)；3）乙醛會(huì)影響肝臟的微管系統(tǒng)，抑制微粒蛋白的分泌，導(dǎo)致蛋白和脂質(zhì)在肝臟細(xì)胞中累積；4）乙醛也能夠刺激膠原蛋白的形成，引起肝纖維化；最后，乙醛還可以通過(guò)阻礙受損DNA修復(fù)和DNA中胞嘧啶的甲基化，限制細(xì)胞分化及受損組織的再生和修復(fù)[8-9]。

圖 1 乙醇和乙醛在肝臟中的代謝過(guò)程Fig. 1 Metabolic pathways of alcohol and acetaldehyde in liver

1.2 氧化應(yīng)激與酒精性肝損傷

在正常的生物系統(tǒng)中，機(jī)體存在完整的抗氧化系統(tǒng)如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽氧化酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、谷胱甘肽（glutathione，GSH）、VC、VE等；它們能夠清除自由基或?qū)⑵滢D(zhuǎn)為無(wú)毒代謝產(chǎn)物，維持氧化與抗氧化體系處于動(dòng)態(tài)平衡。一旦這種平衡遭到破壞，過(guò)量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）等自由基就會(huì)對(duì)細(xì)胞造成氧化損傷。氧化應(yīng)激對(duì)AILI的發(fā)生和發(fā)展起著關(guān)鍵的作用。

在肝臟組織中，酒精在CYP2E1和鐵離子的參與下進(jìn)行氧化反應(yīng)，會(huì)產(chǎn)生大量ROS（如·OH、O2-·、H2O2等）和活性氮（reactive nitrogen species，RNS），破壞肝臟正常的氧化還原穩(wěn)態(tài)，同時(shí)也會(huì)引起脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，破壞肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝損傷[10]（圖2）。雖然肝臟組織中本身存在一些抗氧化物質(zhì)如GSH，但研究發(fā)現(xiàn)過(guò)量攝入酒精會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞中GSH含量顯著下降，甚至是耗竭；GSH的減少在線粒體中表現(xiàn)最為明顯，因而加劇了線粒體結(jié)構(gòu)和功能的損傷。酒精導(dǎo)致GSH減少的主要原因是阻礙GSH從細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體。同時(shí)，受損線粒體代謝產(chǎn)生的NO·不僅能夠與O2-·反應(yīng)生成過(guò)氧亞硝酸鹽，干預(yù)細(xì)胞的正常功能；也能夠通過(guò)硝基化/氧化蛋白硫醇化去除細(xì)胞色素酶中鐵硫簇中的鐵，抑制呼吸鏈復(fù)合物的生成[11]。此外，研究表明短時(shí)間內(nèi)過(guò)量飲酒還會(huì)顯著提高肝臟組織中鐵離子的含量；而長(zhǎng)期攝入酒精則會(huì)加速肝細(xì)胞對(duì)鐵離子的吸收。鐵離子能夠通過(guò)催化低活性的氧化物（如O2-·和H2O2）轉(zhuǎn)為高活性的氧化物（如·OH）增強(qiáng)氧化應(yīng)激作用[12]。乙醇本身也是一種羥自由基清除劑，可以在肝微粒體中進(jìn)行反應(yīng)生成羥乙基自由基（1-hydroxyethyl radical，HER），影響線粒體膜通透性并改變線粒體膜電勢(shì)（Δφm）；且在長(zhǎng)期攝入酒精的條件下，HER也會(huì)與GSH、VC和VE等抗氧化劑反應(yīng)，使其失去抗氧化能力，進(jìn)而加劇肝損傷[13]。

圖 2 酒精代謝過(guò)程中CYP2E1介導(dǎo)的氧化應(yīng)激與肝毒性Fig. 2 CYP2E1-dependent oxidative stress and toxicity in the metabolism of alcohol in hepatocytes

1.3 炎癥介質(zhì)與酒精性肝損傷

腸道微生物群失調(diào)在AILI的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。長(zhǎng)期攝入酒精會(huì)導(dǎo)致腸道微生物生長(zhǎng)失衡，細(xì)菌數(shù)量及生長(zhǎng)位置的改變?cè)黾恿四c粘膜的通透性，微生物產(chǎn)物如內(nèi)毒素就可以通過(guò)破壞的上皮組織進(jìn)入血液循環(huán)[14]。內(nèi)毒素的驟增不僅能夠直接損傷肝細(xì)胞，還會(huì)抑制細(xì)胞正常的免疫功能，主要通過(guò)內(nèi)毒素與Kupffer細(xì)胞的特異受體CD14和Toll樣受體4（Toll like receptor 4，TLR4）結(jié)合而激活Kupffer細(xì)胞釋放自由基和細(xì)胞因子。活化的Kupffer細(xì)胞可以進(jìn)一步激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB），而NF-κB可以促進(jìn)各種細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而釋放大量的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和一氧化氮（nitric oxide，NO）等，引起肝細(xì)胞壞死或凋亡，對(duì)AILI的形成具有關(guān)鍵作用[5,15]（圖3）。研究還發(fā)現(xiàn)，腸源性?xún)?nèi)毒素也可以刺激Kupffer細(xì)胞在NADPH的作用產(chǎn)生ROS，輔助激活NF-κB，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放[16]。多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)會(huì)加速肝細(xì)胞的炎癥浸潤(rùn)、纖維化、壞死甚至是凋亡。

1.4 代謝與酒精性肝損傷

長(zhǎng)期攝入酒精會(huì)嚴(yán)重影響肝臟組織的正常代謝，如脂質(zhì)代謝、蛋白質(zhì)代謝和糖代謝，導(dǎo)致機(jī)體代謝紊亂，加劇肝損傷（圖3）。首先，過(guò)量飲酒會(huì)引起脂質(zhì)過(guò)氧化，減少脂肪酸合成，阻礙肝臟對(duì)甘油三酯（triacylgycerol，TG）的正常代謝；導(dǎo)致脂肪堆積，造成肝損傷，甚至是形成脂肪肝[17]。研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)量攝入酒精會(huì)顯著抑制過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體-γ（peroxisome proliferators-activated receptor-γ，PPAR-γ）的活性，而PPAR-γ可以促進(jìn)肝臟組織中脂質(zhì)和脂肪酸的清除[18]。類(lèi)似地，長(zhǎng)期攝取酒精也會(huì)降低蛋白質(zhì)代謝速率，引起蛋白質(zhì)在肝臟中積累；氧化蛋白的積累會(huì)降低蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶活性，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化水平增加[19]。而且研究發(fā)現(xiàn)，乙醇代謝過(guò)程中所產(chǎn)生的乙醛、丙二醛（malondialdehyde，MDA）和4-羥基-2-壬烯醛（4-hydroxy-2-nonenal，HNE）等均可以與蛋白反應(yīng)形成蛋白加合物，不僅使蛋白質(zhì)失去了正常生理功能，而且部分蛋白加合物具有肝毒性[20]。此外，長(zhǎng)期攝入酒精也會(huì)降低胰島素刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的能力以及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-4的表面親和力，導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)受限，抑制肝葡萄糖的氧化，增加了肝糖原的貯存，導(dǎo)致TG合成增加和脂質(zhì)累積，引發(fā)肝損傷[21]。

圖 3 酒精性肝損傷的發(fā)病機(jī)理Fig. 3 Proposed pathogenesis of alcohol-induced liver injury

2 食源性天然產(chǎn)物的分類(lèi)及生理活性

食源性植物與人類(lèi)生活息息相關(guān)，其不僅是食物的重要來(lái)源，為人類(lèi)提供生命所需的糖類(lèi)、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)等初生代謝物；同時(shí)也為人類(lèi)提供了很多具有特殊生理活性的次生代謝物?？墒秤弥参镏械倪@些組成成分及其代謝產(chǎn)物即為食源性天然產(chǎn)物。目前，已知結(jié)構(gòu)的食源性天然產(chǎn)物已有幾萬(wàn)種，主要包括黃酮類(lèi)、多酚類(lèi)、皂苷類(lèi)、多糖類(lèi)、萜類(lèi)化合物和生物堿等。

2.1 天然黃酮類(lèi)化合物

黃酮類(lèi)化合物是廣泛存在于可食用植物中的一大類(lèi)天然化合物，種類(lèi)繁多，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，具有多種生理活性。如槲皮素和沙棘黃酮具有防癌、抗癌的作用[22-23]；紫檀素和木犀草素等具有抗菌功效[24]；葛根素、蘆丁、橙皮苷和銀杏黃酮等可有效預(yù)防和治療心血管疾病[25-27]；黃芩苷、黃芪黃酮和水飛薊素等則具有顯著的保肝效果[28-29]，其中水飛薊素在我國(guó)已作為保肝藥物應(yīng)用于臨床，以治療各類(lèi)急慢性肝炎和代謝性肝損傷。此外，花青素作為一類(lèi)廣泛存在于植物中的水溶性天然色素，也屬于黃酮類(lèi)化合物；它可以有效清除人體自由基，具有抗氧化、抗輻射和抗衰老等作用[30]。

2.2 天然多酚類(lèi)化合物

植物多酚化合物普遍存在于自然界中，大多具有多酚羥基結(jié)構(gòu)，因而具有獨(dú)特的生理功能，如抗氧化、抗炎、抗菌、抗腫瘤和保肝等，被稱(chēng)為人類(lèi)的“健康衛(wèi)士”[31]。原花青素就是一種常見(jiàn)的多酚化合物，存在于多種植物的皮、殼、花、核、籽和葉中，是公認(rèn)的天然抗氧化劑[32]。茶多酚也具有保健功能，其主要成分為兒茶素類(lèi)化合物，可有助于解毒和抗輻射等[33]。近年來(lái)，蘋(píng)果多酚、蜂蜜多酚、石榴葉多酚、松多酚和姜黃素等多酚類(lèi)化合物也被發(fā)現(xiàn)具有多種生理活性。綠原酸作為一類(lèi)多酚物質(zhì)，也普遍存在于可食用植物（如蘋(píng)果和金銀花等）和飲料（如茶和咖啡）中；據(jù)報(bào)道，綠原酸不僅可改善機(jī)體代謝，也具有保肝護(hù)腎等功效[34]。此外，茋類(lèi)化合物也屬于天然多酚類(lèi)，常見(jiàn)于多種食物，如葡萄、花生和桑葚等；白藜蘆醇就是典型的茋類(lèi)化合物，具有抗菌、抗氧化、抗腫瘤和降血脂等多種生物活性[35]。

2.3 天然皂苷類(lèi)化合物

皂苷類(lèi)化合物也是廣泛存在于植物界的一類(lèi)天然產(chǎn)物，常見(jiàn)于人參、柴胡、甘草和桔梗等，具有保肝、抗炎、抗腫瘤、降血脂和免疫調(diào)節(jié)等諸多功效。目前，報(bào)道較多的有人參皂苷、三七皂苷和大豆皂苷等。人參皂苷和三七皂苷不僅具有抗腫瘤和抗老年癡呆等作用，對(duì)肝臟疾病如肝損傷、肝炎和肝癌等也具有明顯的治療作用[36]。大豆皂苷則可降低膽固醇，改善心血管系統(tǒng)及保護(hù)肝臟等[37-38]。

2.4 天然多糖類(lèi)化合物

多糖是一類(lèi)天然高分子碳水化合物，普遍存在于可食植物中。植物多糖因其所含單糖的種類(lèi)、數(shù)目、糖苷鍵構(gòu)型以及聚合度和構(gòu)象的差異而具有多樣性和復(fù)雜性。近年來(lái)，植物多糖因其所表現(xiàn)出的多種生物活性而逐漸成為功能食品和醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一；研究表明植物多糖不僅可以改善機(jī)體免疫功能，也具有抗炎、抗腫瘤、抗病毒、降血糖、降血脂、降血糖和保肝護(hù)腎等功效，如香菇多糖、桑葚多糖、枸杞多糖和靈芝多糖等對(duì)化學(xué)性肝損傷都具有防護(hù)作用且毒副作用小[39-40]。

2.5 天然萜類(lèi)化合物

萜類(lèi)化合物是藻類(lèi)、菌類(lèi)、蕨類(lèi)、裸子植物和被子植物中較為常見(jiàn)的次級(jí)代謝產(chǎn)物，具有止咳、祛風(fēng)、祛痰和鎮(zhèn)痛等多種活性，在食品、醫(yī)藥和化妝品等領(lǐng)域均具有重要作用。部分萜類(lèi)化合物是天然揮發(fā)油的主要成分，如檸檬醛、檸檬烯和薄荷酮等，可用于局部麻醉、止痛、消炎和抗癌等[41]。芍藥苷和梔子苷等也屬于萜類(lèi)化合物，不僅可用于鎮(zhèn)痛抗炎，也能促進(jìn)膽汁分泌[42]。由我國(guó)藥學(xué)家屠呦呦最早發(fā)現(xiàn)的青蒿素作為一種萜類(lèi)化合物，曾被WHO譽(yù)為“世界上唯一有效的瘧疾治療藥物”。此外，蘋(píng)果渣總?cè)啤⒈蔽逦蹲涌側(cè)坪驼林ニ岬容祁?lèi)化合物對(duì)化學(xué)性肝損傷具有防護(hù)作用[31]。

2.6 生物堿

生物堿是一類(lèi)含氮的天然有機(jī)化合物，在植物中大部分以有機(jī)酸的形式存在，多見(jiàn)于石蒜科、百部科和百合科等植物。常見(jiàn)的生物堿有胡椒堿、檳榔堿、煙堿、茶、可可豆堿和咖啡堿等，這類(lèi)物質(zhì)大都具有止血鎮(zhèn)痛、利尿和舒張血管等作用[43]。甜菜堿、三尖杉?jí)A、瑪咖生物堿和喜樹(shù)堿等都是植物抗癌藥物，對(duì)結(jié)腸癌和肝癌等具有明顯療效，且副作用較小[44]。

2.7 其他食源性天然產(chǎn)物

除上述天然黃酮類(lèi)、多酚類(lèi)、皂苷類(lèi)、多糖類(lèi)、萜類(lèi)化合物和生物堿外，可食植物中所含的天然產(chǎn)物還有甾族類(lèi)化合物、木脂素、蒽醌類(lèi)化合物、香豆素、氨基酸和蛋白質(zhì)等，也具有廣泛的生理活性，如降血脂、降膽固醇、保肝、抗腫瘤、抗菌、抗凝血和抗炎等。

3 食源性天然產(chǎn)物對(duì)酒精性肝損傷的防護(hù)作用

目前，市場(chǎng)上雖然有多種保肝藥物，但多數(shù)存在毒副作用，且作用靶點(diǎn)相對(duì)單一。相比于化學(xué)合成藥物，天然產(chǎn)物具有低毒副作用、多靶點(diǎn)、多途徑等優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)，許多食源性天然產(chǎn)物如黃酮類(lèi)、多酚類(lèi)、皂苷類(lèi)、多糖類(lèi)、萜類(lèi)化合物和生物堿等都被發(fā)現(xiàn)具有保肝作用，且能夠從多途徑防護(hù)酒精性肝損傷。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，食源性天然產(chǎn)物對(duì)酒精性肝損傷的防護(hù)活性主要是通過(guò)改善機(jī)體抗氧化和抗炎能力、調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白或基因的表達(dá)等抑制酒精性肝損傷的形成或阻礙其進(jìn)一步發(fā)展惡化。

3.1 水果來(lái)源的天然產(chǎn)物對(duì)酒精性肝損傷的防護(hù)作用

桑葚（Morus albaL.）果實(shí)含有豐富的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，其水提物能夠有效防護(hù)AILI，主要是通過(guò)激活A(yù)MPK/PPAR-α信號(hào)途徑降低脂質(zhì)合成和積累，促進(jìn)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)及氧化反應(yīng)，減少氧化應(yīng)激和促進(jìn)抗炎反應(yīng)[45]。葡萄籽提取物原花青素和葡萄中所含的白藜蘆醇作為天然抗氧化劑，也可通過(guò)降低酒精引起的氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化而保護(hù)肝臟組織[46-47]。酸橙（Citrus aurantium）果皮提取物也能夠顯著提高抗氧化酶活力，改善肝臟血清標(biāo)志物水平，抑制酒精引起的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，且通過(guò)調(diào)節(jié)AMPK和Nrf2途徑改善細(xì)胞脂代謝，保護(hù)肝細(xì)胞；其所含的活性成分主要為川陳皮素和橘皮素等黃酮類(lèi)化合物[48]。產(chǎn)自亞馬遜地區(qū)的特色水果阿薩伊果（Euterpe oleracea）不僅能夠預(yù)防氧化損傷，也可以通過(guò)下調(diào)炎性因子如TNF-α和NF-κB在肝臟組織中的表達(dá)而抑制炎癥發(fā)生及發(fā)展[49]。蒲桃（Syzygium samarangense）、西番蓮（Passiflora edulis）、石榴（Punica granatum）和青竹梅（Prunus mume）的果實(shí)提取物對(duì)AILI也具有類(lèi)似的肝保護(hù)作用[50-51]。此外，荔枝（Litchi chinensisSonn.）多酚提取物還能夠通過(guò)緩解腸道微生物群的生長(zhǎng)和腸屏障功能障礙，降低酒精引發(fā)的炎癥損傷，保護(hù)肝臟組織[52]。

3.2 蔬菜來(lái)源的天然產(chǎn)物對(duì)酒精性肝損傷的防護(hù)作用

多種蔬菜含有生物活性成分，能夠緩解過(guò)量酒精引起的氧化應(yīng)激，提高肝細(xì)胞的抗氧化能力，如黃瓜菜（Crepidiastrum denticulatum）和蹄葉橐吾（Ligularia fischeri）等[53]。山柰酚是普遍存在于植物中的天然黃酮類(lèi)化合物，它也可以通過(guò)調(diào)節(jié)CYP2E1的表達(dá)來(lái)影響肝臟細(xì)胞的抗氧化體系，從而防護(hù)AILI[54]。芹菜提取物，芹菜素也被報(bào)道不僅可緩解CYP2E1依賴(lài)的氧化應(yīng)激，也可通過(guò)影響PPARα相關(guān)的脂肪生成基因的表達(dá)對(duì)AILI起到防護(hù)作用[55]。此外，甜菜中的主要活性成分甜菜堿可夠通過(guò)加速清除血液中的乙醇而起到保護(hù)肝臟組織的作用[56]。類(lèi)似地，漆黃素作為一種常見(jiàn)于洋蔥和黃瓜等蔬菜中的黃酮類(lèi)化合物，也可明顯增加ALDH的活性，降低NADPH氧化酶4的水平，促進(jìn)酒精在體內(nèi)代謝；同時(shí)預(yù)防酒精誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和脂肪變性，顯著改善AILI[57]。食用菌也是一類(lèi)富含天然活性成分的蔬菜，研究表明多種蘑菇中所含的多酚類(lèi)和多糖類(lèi)化合物均具有抗氧化作用和保肝活性[40]。云芝蘑菇（Coriolus versicolor）多糖、雞腿菇（Coprinus comatus）多糖和姬松茸（Agaricus brasiliensis）多糖均被報(bào)道對(duì)AILI具有保護(hù)作用[39,58-59]。黑木耳（Auricularia auricula）中黑色素對(duì)急性AILI也具有有效的防護(hù)作用[60]。秋葵籽油不僅可以調(diào)節(jié)酒精誘導(dǎo)的腸道微生物失調(diào)，也可以通過(guò)調(diào)節(jié)脂肪酸的代謝緩解AILI[61]。

3.3 谷物來(lái)源的天然產(chǎn)物對(duì)酒精性肝損傷的防護(hù)作用

苦蕎（Fagopyrum tataricum）提取物及其主要活性成分蘆丁和槲皮素均能夠有效防護(hù)AILI，提高大鼠的抗氧化能力和抗炎能力[62]。玉米胚芽多肽則可通過(guò)調(diào)節(jié)脂代謝、改善氧化應(yīng)激從而減輕長(zhǎng)期攝入酒精對(duì)人體所造成的危害[63]。此外，發(fā)酵黑米糠（Oryza sativa和Glycine max）也可通過(guò)提高抗炎活性和脂質(zhì)抗氧化能力及改善腸道通透性等對(duì)AILI起到防護(hù)作用[64]。

3.4 豆類(lèi)來(lái)源的天然產(chǎn)物對(duì)酒精性肝損傷的防護(hù)作用

研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)芽或發(fā)酵處理的綠豆提取物與處理前相比，可更有效地提高肝細(xì)胞的抗氧化能力，降低肝損傷血清標(biāo)志物的水平，防護(hù)AILI；這可能是因?yàn)榘l(fā)芽或發(fā)酵后的綠豆中含有更多氨基酸和γ-氨基丁酸[65]。類(lèi)似地，豆類(lèi)發(fā)酵產(chǎn)物豆豉也因富含更多生物活性而具有更好的抗氧化能力和保肝作用[66]。大豆蛋白富含多種氨基酸，是植物性的完全蛋白，具有豐富的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值；Reyes-Gordillo等指出大豆蛋白可以通過(guò)調(diào)節(jié)沉默信息調(diào)節(jié)因子2同源蛋白1/過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c途徑和AMPK磷酸化相關(guān)基因的表達(dá)而降低血清及肝臟中的脂質(zhì)水平，緩解過(guò)量酒精引起的脂肪變性，進(jìn)而降低形成脂肪肝的風(fēng)險(xiǎn)[67]。大豆皂苷則可以通過(guò)誘導(dǎo)血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）對(duì)肝細(xì)胞起到保護(hù)作用[38]。

3.5 其他可食植物來(lái)源的天然產(chǎn)物對(duì)酒精性肝損傷的防護(hù)作用

山核桃（Carya illinoensis）殼提取物能夠預(yù)防酒精誘導(dǎo)肝損傷過(guò)程中大鼠血清GSH和SOD的過(guò)量消耗，同時(shí)降低紅細(xì)胞的遺傳毒性，保護(hù)肝臟組織[68]。近期，紅松松仁（Pinus koraiensis）多糖也被發(fā)現(xiàn)對(duì)多種化學(xué)性肝損傷具有防護(hù)作用，主要通過(guò)提高肝細(xì)胞的抗氧化能力和抗炎活性[69-70]。植物來(lái)源的油脂富含多種不飽和脂肪酸，也具有廣泛的生理功能；如亞麻籽油可以抑制小鼠肝臟中TLR4/髓樣分化因子88/核因子κB級(jí)聯(lián)反應(yīng)，減輕腸源性?xún)?nèi)毒素所引起的炎癥，防護(hù)AILI[71]。黑種草籽（Nigella sativa）油也有助于減輕過(guò)量酒精所引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低肝毒性[72]。許多植物油、堅(jiān)果和蔬菜中所含有的ω-3脂肪酸也可降低AILI過(guò)程中大鼠血清和肝臟組織中的脂質(zhì)水平，起到保肝作用[67]。生姜提取物生姜酚和姜黃素對(duì)AILI也具有明顯的保護(hù)作用，其中生姜酚可通過(guò)TLR4/TRIF途徑誘導(dǎo)Nrf2，保護(hù)肝組織[73]；姜黃素則通過(guò)抑制脂肪酸的合成來(lái)改善脂質(zhì)沉積，緩解AILI[74]。此外，部分非酒精性飲料也可能夠通過(guò)促進(jìn)酒精代謝而緩解酒精所引起的肝損傷，如蘇打水、檸檬汁、蜂蜜菊花茶和綠茶等[75]。

4 結(jié) 語(yǔ)

酒精性肝損傷是危害人類(lèi)健康的常見(jiàn)疾病之一，若不加干預(yù)，可進(jìn)一步引發(fā)脂肪肝、肝硬化、肝炎，甚至是肝癌等，是臨床中最為常見(jiàn)的一類(lèi)肝損傷。目前，對(duì)酒精性肝損傷的防治普遍采用西藥，少數(shù)采用中西醫(yī)結(jié)合方法；雖然這類(lèi)藥物在保肝方面具有一定的作用，但多數(shù)化學(xué)合成藥物都存在毒副作用，且作用靶點(diǎn)相對(duì)單一。因此，開(kāi)發(fā)低毒副作用、多靶點(diǎn)、多途徑的食源性天然產(chǎn)物具有重要意義。本文綜述了近年來(lái)食源性天然產(chǎn)物的保肝作用及相關(guān)防護(hù)機(jī)制，可以發(fā)現(xiàn)多種食源性天然產(chǎn)物如黃酮類(lèi)、多酚類(lèi)、皂苷類(lèi)、多糖類(lèi)、萜類(lèi)化合物、生物堿和蛋白肽類(lèi)等對(duì)酒精性肝損傷都具有明顯的防護(hù)作用；這些天然產(chǎn)物主要是通過(guò)提高肝臟組織的抗氧化應(yīng)激、抗炎癥反應(yīng)和抗細(xì)胞凋亡的能力以及調(diào)節(jié)乙醇代謝、脂質(zhì)代謝和腸道微生物等途徑緩解肝損傷，保護(hù)肝臟組織。

目前，雖然在食源性天然產(chǎn)物防護(hù)酒精肝損傷的研究方面取得了一定的進(jìn)展，但尚有些方面需要思考和改進(jìn)：1）部分研究?jī)H以肝臟指數(shù)、生化指標(biāo)及肝臟組織切片作為天然產(chǎn)物具有保肝作用的依據(jù)，缺乏關(guān)鍵酶、基因水平的檢測(cè)和相關(guān)調(diào)控信號(hào)通路的研究，對(duì)天然產(chǎn)物保肝作用的機(jī)制認(rèn)識(shí)欠缺。因此，建議研究中可引入代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)和基因組學(xué)等，探究保肝作用的具體作用機(jī)制。2）食源性天然產(chǎn)物防護(hù)酒精性肝損傷的作用靶點(diǎn)和作用途徑并不是單一的，而是多靶點(diǎn)結(jié)合，因此如何尋求關(guān)鍵作用靶點(diǎn)以及不同靶點(diǎn)之間的協(xié)同作用值得關(guān)注。3）隨著液相色譜、氣相色譜和核磁共振等技術(shù)的不斷發(fā)展，天然產(chǎn)物活性物質(zhì)的分離純化和結(jié)構(gòu)鑒定已較為成熟，因此對(duì)天然產(chǎn)物保肝作用構(gòu)效關(guān)系的研究亟待加強(qiáng)。4）當(dāng)前，一方面，大部分研究著重于單一天然產(chǎn)物對(duì)酒精性肝損傷的防護(hù)作用，對(duì)于復(fù)配天然產(chǎn)物的保肝作用鮮有報(bào)道；另一方面，針對(duì)提取物保肝作用的研究中對(duì)該提取物的組成成分及相對(duì)含量缺乏探討。

總而言之，食源性天然產(chǎn)物在保肝方面具有來(lái)源廣泛、多靶點(diǎn)、多途徑和低毒副作用等優(yōu)勢(shì)，對(duì)酒精性肝損傷的防護(hù)作用研究不僅會(huì)為進(jìn)一步開(kāi)展肝損傷的防治工作提供理論基礎(chǔ)，也可為開(kāi)發(fā)新型保肝藥物或功能食品提供新思路。