Clippers綜合征1例報告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

時靖宇，田淑芬

類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋血管周圍強(qiáng)化癥(chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids)是一種十分罕見的對皮質(zhì)類固醇激素治療有效的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病，病變主要累及腦橋、小腦及脊髓，病理上以CD3+T淋巴細(xì)胞浸潤為主，MRI上增強(qiáng)病灶呈“曲線樣”、“胡椒鹽”樣特殊強(qiáng)化，病灶波及幕上很少見，大部分情況病灶位于小腦、腦干，我們報道1例病灶累及丘腦的Clippers綜合征患者，結(jié)合近年的文獻(xiàn)總結(jié)Clippers綜合征的臨床特點、影像學(xué)特點、鑒別診斷，提高臨床醫(yī)師對Clippers綜合征的認(rèn)識，做到及早診斷，及早治療。

1 臨床資料

青年女患，27歲，因“頭昏半月，加重伴視物成雙、四肢無力5 d”于2019年2月1日到我院就診，病前有上感史，表現(xiàn)為咳嗽、打噴嚏，服用感冒藥(具體藥物名稱不詳，連續(xù)服用3 d)后癥狀持續(xù)不緩解，我院神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師會診后考慮“Miller-Fisher綜合征?”收入我科住院治療。查體：生命體征平穩(wěn)，體型偏瘦，家屬攙扶入院，心肺腹無特殊。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志呈嗜睡狀，叫醒后能按醫(yī)生要求回答問題，高級認(rèn)知功能尚可，雙瞳孔等圓等大，直徑約為3.0 mm，光敏，左眼外展受限，左眼側(cè)視物重影，左眼右視可見粗大眼震，上視可見粗大垂直性眼震，雙耳粗測聽力正常，右側(cè)額紋消失、右側(cè)鼻唇溝較左側(cè)變淺，伸舌居中，咽弓上抬正常，張口費(fèi)力，頸軟，頸抗(-)，雙上肢肌力4級，雙下肢肌力4-級，四肢肌張力適中，雙上肢腱反射()，雙下肢腱反射(+)，四肢痛覺、觸覺、關(guān)節(jié)位置覺正常，四肢共濟(jì)試驗完成欠佳，一字步行走不能完成,Romberg征(+)，四肢病理征陰性，腦膜刺激征陰性，風(fēng)濕免疫全套抗體均陰性，腦脊液壓力180 mmH2O,腦脊液常規(guī)提示白細(xì)胞數(shù)達(dá)145×106/L，多個核細(xì)胞占99%，腦脊液蛋白輕度升高516 mg/L(正常150～450 mg/L),余腦脊液檢驗陰性。根據(jù)頭部MRI增強(qiáng)示腦橋“胡椒粉樣”強(qiáng)化，初步考慮診斷Clippers綜合征，行肺部CT排除活動性肺結(jié)核，行相關(guān)檢查排除激素禁忌證后予以500 mg甲潑尼龍沖擊治療，后逐漸減量至口服，住院2 w后患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，上述神經(jīng)系統(tǒng)異常體征消失。出院前復(fù)查頭部MRI增強(qiáng)示病灶較前明顯吸收，出院后激素逐漸減量，以30 mg/d的小劑量甲潑尼龍片持續(xù)口服2個月，追蹤患者近1 y后癥狀無復(fù)發(fā)(見圖1～7)。

2 討 論

Clippers綜合征由Pittock等在2010 年首次報告，目前國內(nèi)外對該疾病報告少，是一種比較罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。其臨床表現(xiàn)無特異性，最常見的癥狀為亞急性起病的腦橋、小腦功能障礙，不典型的癥狀根據(jù)具體受累腦實質(zhì)損害而不同[1]，病灶可出現(xiàn)在幕上，累及灰白質(zhì)，可延伸至脊髓。目前認(rèn)為頭部MRI增強(qiáng)病灶呈“曲線樣”、“胡椒鹽”樣特殊強(qiáng)化是Clippers綜合征的影像學(xué)特征。

Clippers綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)以2017年Tobin等人提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)為主，主要涉及臨床癥狀、影像學(xué)、病理3個方面，將診斷分成確診Clippers綜合征、可能的Clippers綜合征。診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)臨床癥狀主要滿足以下特點：a.亞急性起病的腦橋小腦功能障礙，合并或者不合并其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，如認(rèn)知功能障礙、脊髓損害癥狀；b.皮質(zhì)類固醇激素治療對中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀的反應(yīng)效果良好；c.無周圍神經(jīng)系統(tǒng)損害；d.無其他更好的能解釋臨床癥狀的疾病。(2)影像學(xué)主要滿足以下特點：a.均勻的小結(jié)樣強(qiáng)化(直徑小于3 mm)，無戒指樣/圓形環(huán)狀強(qiáng)化，無團(tuán)塊樣強(qiáng)化；b.皮質(zhì)類固醇治療后異常強(qiáng)化可顯著改善；c.T2上異常的信號范圍不會顯著超過增強(qiáng)后的病灶范圍；d.若累及脊髓，影像學(xué)表現(xiàn)如前所述；(3)病理滿足以下特點：a.主要以淋巴細(xì)胞在血管周圍浸潤為主，灰白質(zhì)均可累及；b.T淋巴細(xì)胞浸潤為主(CD4>CD8)，可見少量巨噬細(xì)胞；c.無髓鞘脫失的病理改變；d.無其他更好的能解釋該病理表現(xiàn)的情況。滿足以上3點可診斷Clippers綜合征；滿足1、2診斷可能的Clippers綜合征[2]。本例患者的治療效果顯著，結(jié)合患者臨床癥狀、實驗室檢查檢驗結(jié)果、預(yù)后情況綜合分析，雖無病理活檢結(jié)果，無神經(jīng)傳導(dǎo)、肌電圖結(jié)果，可考慮診斷Clippers綜合征，僅在激素治療不佳時才考慮行腦活檢。

近年來諸多學(xué)者提出Clippers綜合征是惡性淋巴瘤的“前哨病變”[3～5]，5 y內(nèi)多次文獻(xiàn)報道首診為Clippers綜合征的患者最終確診為淋巴瘤或其他疾病(如淋巴瘤樣肉芽腫、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤)等[5～8]。Zhang等人團(tuán)隊對Clippers綜合征和淋巴瘤之間的臨床特征進(jìn)行分析，對首診Clippers綜合征的患者后期可能發(fā)展成淋巴瘤的危險因素進(jìn)行了研究，以下3種情況提示可能發(fā)展成淋巴瘤：(1)腱反射增強(qiáng)/亢進(jìn)；(2)腦脊液蛋白顯著升高；(3)激素治療后2個月內(nèi)疾病快速復(fù)發(fā)，或者治療1 y后復(fù)發(fā)。認(rèn)為以下情況可作為發(fā)展為淋巴瘤的“red flag(危險信號)”：a.激素治療后最初影像學(xué)強(qiáng)化病灶持續(xù)存在或減輕后再次出現(xiàn)，無論是否為增加的“胡椒鹽”或“曲線樣”強(qiáng)化病灶；b.最初影像學(xué)病灶融合或者較大范圍(直徑大于3 mm)強(qiáng)化；c.均勻或不均勻的團(tuán)狀強(qiáng)化；d.T2/FLAIR病灶示明顯不對稱；e.外周強(qiáng)化而中心區(qū)域不強(qiáng)化的類似“指環(huán)樣”強(qiáng)化；f.T2異常接近T1增強(qiáng)異常；g.MRS示升高的CHO/NAA比值，出現(xiàn)升高的脂質(zhì)和乳酸峰[9]。Taieb對42例首診Clippers綜合征患者進(jìn)行長達(dá)4 y多的隨訪，最終29例患者確診Clippers綜合征,其余13例患者為Clippers綜合征相似疾病(Clippers-mimics)，其中4例淋巴瘤樣肉芽腫(CNS-LYG)、2例原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(PCNSL)、1例霍奇金淋巴瘤、4例原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎(PACNS)、1例MOG相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病、1例GFAP相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病。Tobin提出的Clippers綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)敏感性高，但特異性較低，Taieb得出不一樣的結(jié)論：(1)影像學(xué)示直徑>3 mm結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化灶作為排除Clippers綜合征的條件需要進(jìn)一步商榷；(2)直徑>3 mm結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化病灶可在發(fā)病后長達(dá)18個月出現(xiàn)；(3)對比Clippers綜合征相似性疾病(Clippers-mimics)，Clippers綜合征對潑尼松治療效果更好，獲益更多，持續(xù)長期至少30 mg/d的潑尼松治療不會出現(xiàn)病情的復(fù)發(fā)[10]。 部分個案報道Clippers綜合征可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的癥狀，如肺部和皮[11,12]，Clippers綜合征患者血清學(xué)中可出現(xiàn)風(fēng)濕免疫學(xué)抗體的異常，如抗核抗體陽性、抗核糖核蛋白陽性、ENA抗體陽性，提示Clippers綜合征可能繼發(fā)于免疫學(xué)紊亂，或是一種獨(dú)立的炎性疾病，有待商榷[11]。也有報道1例病程3個月首發(fā)臨床表現(xiàn)為Clippers綜合征患者，經(jīng)多次激素治療后癥狀反復(fù)出現(xiàn)，最終在PET/CT引導(dǎo)下經(jīng)皮膚活檢確診PTCL-NOS(非特異性外周T細(xì)胞淋巴瘤)[13]。Zalewski等認(rèn)為維持小劑量激素(<20 mg/d)治療，Clippers綜合征容易導(dǎo)致復(fù)發(fā)[14]，筆者認(rèn)為淋巴瘤屬于惡性腫瘤性疾病，腫瘤性疾病一般為慢性起病，而Tobin等人提出的Clippers綜合征臨床癥狀診斷標(biāo)準(zhǔn)為亞急性起病，但目前未對該種起病方式進(jìn)行深入研究，起病方式的不同是否能夠鑒別Clippers綜合征和淋巴瘤有待進(jìn)一步研究，畢竟Clippers綜合征是一種炎癥性疾病，急性/亞急性起病方式更符合臨床發(fā)病特點，小劑量激素(<20 mg/d)治療Clippers綜合征容易導(dǎo)致復(fù)發(fā)，但目前還沒有Clippers綜合征的治療指南，為防止復(fù)發(fā)使用的激素量只能參考文獻(xiàn)報道，對于不能使用和耐受類固醇激素治療的Clippers綜合征患者該如何治療也有待進(jìn)一步研究。Hosaka等人在治療1例Clippers綜合征患者過程中發(fā)現(xiàn)，雖然患者臨床癥狀未復(fù)發(fā)，但MRI增強(qiáng)出現(xiàn)新發(fā)“胡椒鹽”樣強(qiáng)化，此現(xiàn)象定義為“影像學(xué)復(fù)發(fā)(radiologic relapse)”，建議對診斷為Clippers綜合征患者進(jìn)行長期影像學(xué)隨訪，若出現(xiàn)“影像學(xué)復(fù)發(fā)”現(xiàn)象，建議使用1000 mg大劑量激素沖擊治療(Steriod pulse therapy)獲益更多[15]。

很多學(xué)者都提到若激素治療后患者癥狀復(fù)發(fā)或腦干病灶不對稱需要進(jìn)行腦活檢辨別Clippers綜合征和Clippers-mimics[16],Nagano報道1例血清EB病毒IgG(+)的Clippers綜合征患者，最終腦活檢確診彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，既往有文獻(xiàn)報道過和EB病毒感染相關(guān)的Clippers綜合征最終確診淋巴瘤樣肉芽腫(CNS-LYG)[17,18]，提示Clippers綜合征可能是淋巴瘤疾病發(fā)展過程中的復(fù)發(fā)形式或首發(fā)形式，和近年報道的多例首診Clippers綜合征但最終確診淋巴瘤、CNS-LYG等疾病一致[5～8,10,17～19]。

Rossling等人通過腦活檢確診1例Clippers綜合征，認(rèn)為Clippers綜合征影像學(xué)可出現(xiàn)類似腫瘤或淋巴瘤強(qiáng)化(直徑大于3 mm)。有趣的是該患者腦脊液中抗lgLON5(1∶3.2)，血清中抗lgLON5(1∶1000)，為以后Clippers綜合征病理學(xué)機(jī)制或特征性生物血清標(biāo)志物研究提出了思路[20]。Blaabierg等人通過對比多發(fā)性硬化(MS)的復(fù)發(fā)-緩解過程，嘗試探究Clippers綜合征的發(fā)病機(jī)制，研究顯示異常的補(bǔ)體活躍(Complement activation)、IgG沉積(igG deposition)、細(xì)胞外基質(zhì)的動態(tài)變化(alternation of the extracellular matrix)可導(dǎo)致Clippers綜合征的發(fā)生，VCAM1、ICAM1、IL-8表達(dá)上調(diào)可能是潛在的Clippers綜合征的生物學(xué)標(biāo)記[21]。Clippers綜合征的發(fā)病機(jī)制目前仍然不清楚，目前有假設(shè)認(rèn)為和分子模擬、失衡的免疫應(yīng)答或免疫重建有關(guān)[22]，致病機(jī)制還需要更多研究。Tobin等人提出的Clippers綜合征影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)存在一定爭議，目前已經(jīng)有部分個案報到Clippers綜合征出現(xiàn)不典型的臨床癥狀和影像學(xué)改變[23～25]，筆者報道的本例患者小腦病灶MRI增強(qiáng)呈“指環(huán)/環(huán)狀樣”強(qiáng)化，激素沖擊治療后明顯吸收，近1 y的追蹤患者無復(fù)發(fā)。故筆者認(rèn)為影像學(xué)診斷畢竟是一種輔助手段,Clippers綜合征的診斷重在找不到其他可解釋目前現(xiàn)象的疾病，只有當(dāng)高度懷疑其他疾病的時候或者激素治療效果欠佳腦活檢才具意義，目前尚無大量本的Clippers綜合征核磁共振樣本研究，對于疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)有待進(jìn)一步探討，對于臨床治療效果良好的，暫時無法用其他疾病解釋的小腦腦干綜合征患者需要高度考慮Clippers綜合征，最終所謂正確的診斷標(biāo)準(zhǔn)還需要收集更多資料。Clippers綜合征治療的方案也有待進(jìn)一步探索，目前基本上傾向于大劑量的激素沖擊治療。

圖1 入院時患者攜帶的頭部MRI增強(qiáng)示橋腦“胡椒粉”樣點狀強(qiáng)化(白色箭頭)，可見類似“指環(huán)”狀的強(qiáng)化灶(長白色箭頭)；圖2 激素500 mg沖擊治療后復(fù)查頭部MRI增強(qiáng)示橋腦“胡椒粉”樣點狀強(qiáng)化明顯吸收；圖3～5 病灶累及腦干、小腦、丘腦、側(cè)腦室旁白質(zhì),患者嗜睡，與病灶累及位于丘腦的非特異性網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)有關(guān)；圖6、7 頭部MRA及MRV均無異常