孫若楠，周晨光，楊卓瀅，苑和平綜述，何遠(yuǎn)宏審校

19世紀(jì)中葉Giannuzzi曾假設(shè)大腦中可能有嘔吐中心；1881年，Thumas描述了一個(gè)位于第四腦室底部中線兩側(cè)的區(qū)域，如果在動(dòng)物身上被破壞，可以阻止阿撲嗎啡的嘔吐作用；1896年，著名瑞典神經(jīng)解剖學(xué)家Magus Gusta Retzius在人類神經(jīng)解剖學(xué)一書中首次描述此區(qū)域并命名為極后區(qū)(area postrema，AP)；20世紀(jì)20年代早期，Wislocki and Putnam注意到該區(qū)域有大量的血液供應(yīng)； Borison and Wang證實(shí)了它是嘔吐相關(guān)的化學(xué)感受器激發(fā)區(qū)(chemoreceptor trigger zone，CTZ)[1]。目前，極后區(qū)被認(rèn)為是室周器官的一種，其特點(diǎn)為內(nèi)皮細(xì)胞間缺乏緊密連接，缺乏血腦屏障，這樣更易于血液循環(huán)與腦脊液間進(jìn)行物質(zhì)交換。神經(jīng)學(xué)家們正在逐步揭開極后區(qū)的神秘面紗。病變涉及極后區(qū)，臨床表現(xiàn)為無法用其他原因解釋的頑固性呃逆、惡心、嘔吐(INH)，持續(xù)時(shí)間>48 h，稱作極后區(qū)綜合征(area postrema syndrome，APS)[2]。APS是神經(jīng)免疫和脫髓鞘疾病研究中的熱點(diǎn)。此外，它不僅是視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)的核心癥狀之一，在感染、腫瘤、中毒、代謝性等疾病中也有它的身影。

1 AP解剖

1.1 AP的位置及分區(qū) AP位于第四腦室底部延髓背側(cè)(見圖1)，在不同物種中有著不同的形狀。在人類和哺乳動(dòng)物中它位于中線兩側(cè)，由左、右兩片短且厚的葉狀結(jié)構(gòu)組成；而在嚙齒類動(dòng)物中，它是位于中央的單個(gè)團(tuán)塊，類似心形，附著于閂上[3]。AP與迷走神經(jīng)背核(DMV)和孤束核(NTS)共同組成迷走背核復(fù)合體(Dorsal vagal complex，DVC)(見圖2)，它整合了自主神經(jīng)系統(tǒng)的感覺和運(yùn)動(dòng)信息，包括嘔吐。某些涉及AP的疾病如視神經(jīng)脊髓炎可能會(huì)累及毗鄰核團(tuán)引起相應(yīng)功能障礙。

圖1 極后區(qū)解剖位置(Area postrema anatomical location)

圖2 迷走背核復(fù)合體(Dorsal vagal complex，DVC)

1.2 AP的血管特點(diǎn)[4]AP是一高度血管化的海綿狀結(jié)構(gòu)，臨近Magendie孔，為哺乳動(dòng)物大腦中血管最密集的區(qū)域之一，其血漿流量比周圍延髓區(qū)域高50%。AP作為一個(gè)感覺性室周器官,其毛細(xì)血管有著與其它室周器官相同的特征：缺乏緊密連接蛋白ZO-1，每個(gè)血管內(nèi)皮之間都有開孔，血液中攜帶的大分子物質(zhì)可以通過小孔進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞內(nèi)。與中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部位相比，感覺性室周器官的毛細(xì)血管表現(xiàn)出異常高的血容量-組織量比，這是通過獨(dú)特的毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)的。這些血管形成大的環(huán)，延伸到室管膜側(cè)，被一片稱作Virchow-Robin Space的血管周圍區(qū)域包圍。該區(qū)域可以減緩血液流經(jīng)室周器管的速度，促進(jìn)血液中分子的擴(kuò)散。這些結(jié)構(gòu)包含接收大量不同循環(huán)信號(hào)的受體，在外周向中樞傳遞自主信號(hào)過程中起著重要角色。

1.3 神經(jīng)內(nèi)鏡下的AP[5]神經(jīng)內(nèi)鏡下觀察哺乳動(dòng)物的AP為兩片葉狀結(jié)構(gòu)，但在結(jié)構(gòu)和尺寸上有很大的可變性。就形狀而言，基于兩片對(duì)稱葉子的輪廓，區(qū)分出至少4種模式：(1)短且厚；(2)短且薄；(3)長(zhǎng)、薄且連續(xù)；(4)長(zhǎng)、薄、分裂。此外兩片葉子可以與中線分離，也可以在中線處連接。由于AP缺乏血腦屏障的特性，熒光素可以在間隙中自由流動(dòng)，使AP顯得格外突出。因此，第四腦室熒光檢查可準(zhǔn)確識(shí)別AP的位置，以避免第四腦室腫瘤手術(shù)時(shí)對(duì)其造成損傷。

2 AP組織學(xué)發(fā)育過程[6]

AP的細(xì)胞構(gòu)成在所有哺乳動(dòng)物中是相似的，都是由扁平的室管膜細(xì)胞、小神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成。在妊娠第10周AP開始被辨別出，為第四腦室尾部?jī)蓚?cè)細(xì)胞疏松、組織松散的區(qū)域。室管膜細(xì)胞從妊娠第12周開始覆蓋AP，其基部突起和星形細(xì)胞突起形成一個(gè)屏障樣的基底層，將AP與延髓被蓋下結(jié)構(gòu)區(qū)分開來。14 w以后AP可以被很清晰的識(shí)別，其明顯的組織學(xué)改變是與腦干其他核團(tuán)不成比例增長(zhǎng)。從妊娠第15周起，排列在第四腦室的室管膜逐漸由假?gòu)?fù)層柱狀上皮演變?yōu)檩^薄的單層立方上皮。妊娠中晚期和產(chǎn)后，神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)成熟。在整個(gè)胎兒期和出生后高密度的血管掩蓋了小神經(jīng)元的密度，使其表現(xiàn)為疏松結(jié)構(gòu)。

3 AP的功能

盡管AP很小，但是它和周圍腦干及下丘腦的聯(lián)系很廣泛。類似于有著廣泛多元聯(lián)系的腦干核團(tuán)-藍(lán)斑。AP除可調(diào)節(jié)嘔吐反射外，在進(jìn)食、新陳代謝、介導(dǎo)味覺厭惡、調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能(如：對(duì)心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié))、調(diào)節(jié)體液平衡、免疫調(diào)節(jié)、參與炎癥應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)節(jié)體重和脂質(zhì)代謝、介導(dǎo)味覺厭惡等方面也發(fā)揮著重要作用[4,6]。

4 APS

APS出現(xiàn)INH的機(jī)制為：刺激性病變累及嘔吐、呃逆中樞延髓及鄰近的孤束核、疑核。通過迷走神經(jīng)、舌咽神經(jīng)的咽支、C2-4脊神經(jīng)的咽叢等傳入神經(jīng)，膈神經(jīng)和肋間神經(jīng)等傳出神經(jīng)構(gòu)成完整反射弧，造成惡心、嘔吐、呃逆的發(fā)生[7]。2015年，國(guó)際視神經(jīng)脊髓炎診斷小組(IPND)制定了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將APS作為診斷NMOSD的六大核心癥狀之一[8]。近年來，一些文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)，APS不僅是脫髓鞘疾病的臨床表現(xiàn)，還出現(xiàn)在感染、腫瘤、中毒、代謝性等疾病中。

5 涉及AP的臨床疾病譜

5.1 炎性脫髓鞘疾病

5.1.1 多發(fā)性硬化(MS)[1]1979年McFarling在MS人群中首次報(bào)道APS， Dow and Berglund描述了一位38歲女性MS患者，眩暈、痙攣性截癱和眼球震顫病史3 w余，伴有頑固性嘔吐，尸檢顯示：大腦半球、腦橋和延髓中散在分布著圓形、豌豆大小的斑塊。

5.1.2 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD) 國(guó)際數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)AQP4-IgG陽性的NMOSD分析顯示[9]，APS的發(fā)病率在各大洲和各種族中相似，作為始發(fā)癥狀發(fā)病率占7.1%～10.3%，在NMOSD發(fā)病進(jìn)程中出現(xiàn)率占9.4%～14.5%。Zhou等[10]報(bào)道1例診斷為NMOSD的女性患者，以APS為首發(fā)表現(xiàn)，伴眩暈、共濟(jì)失調(diào)、四肢震顫。根據(jù)血清和腦脊液抗AQP4-IgG陽性以及MRI上AP的倒“V”征表現(xiàn)，確診為NMOSD。APS也可以出現(xiàn)在抗MOG抗體相關(guān)疾病中。Tetsuya A等[11]報(bào)道了1例29歲診斷為MOG抗體相關(guān)的急性脫髓鞘疾病的男性患者，頑固性呃逆、視力模糊、步態(tài)障礙、雙下肢肌陣攣、感覺異常及小便失禁。腦和脊髓MRI顯示病變累及延髓下部和上頸髓，患者血清學(xué)檢驗(yàn)顯示抗AQP-4抗體陰性，抗MOG抗體陽性。近些年國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)部分AQP4-IgG陰性的NMOSD患者中存在MOG-IgG，推測(cè)MOG-IgG可能代表著NMOSD的另一種發(fā)病機(jī)制[12]。發(fā)生 APS的NMOSD與NMO經(jīng)典的視神經(jīng)炎、脊髓炎有著不同的發(fā)病機(jī)制，病理活檢表明出現(xiàn)APS的NMOSD病灶是可逆的，而經(jīng)典NMO的病灶卻是破壞性的[7]。據(jù)此，我們推測(cè)累及AP的NMOSD預(yù)后相對(duì)要好。

5.1.3 自身免疫膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)星形細(xì)胞病 GFAP星形細(xì)胞病是一種伴有GFAP自身抗體的腦膜腦脊髓炎臨床綜合征，出現(xiàn)視盤水腫和震顫常見，但出現(xiàn)APS罕見。Jonathan Ciron等[13]首次報(bào)道了抗GFAP腦脊髓炎與APS的聯(lián)系。1例41歲女性頑固性惡心、嘔吐5 w，體重明顯減輕，消化系統(tǒng)檢查無異常，消化道癥狀消失1 m后，出現(xiàn)精神錯(cuò)亂、構(gòu)音障礙、頭暈、復(fù)視、雙眼視物模糊、截癱。幾周后核磁顯示脊髓損傷延伸至腦干下部，血清抗AQP4-IgG 和抗MOG-IgG陰性，抗GFAP-IgG陽性支持抗GFAP抗體星形細(xì)胞病的診斷。與AQP4相似，GFAP也在極后區(qū)表達(dá)，但GFAP位于細(xì)胞內(nèi)，抗GFAP抗體不可能直接致病[14]。需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)此疾病的致病機(jī)制。

5.1.4 腦干腦炎(BE) 有研究[15]發(fā)現(xiàn)，21例BE患者中8例有完全或者不完全的APS，中位年齡在51歲，部分患者M(jìn)RI腦干無病灶。對(duì)一位沒有明顯MRI腦干損傷的極后區(qū)綜合征Bickerstaff腦炎患者進(jìn)行的腦部尸檢顯示血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和水腫。

5.2 腫瘤性疾病

5.2.1 血管母細(xì)胞瘤 血管母細(xì)胞瘤是成人最常見的原發(fā)后顱窩腫瘤。 Abecassis等[16]報(bào)道了1例40歲女性，頭痛伴神經(jīng)性厭食4 m余，營(yíng)養(yǎng)不良和惡病質(zhì)面容，頭痛進(jìn)展加重，有輕微的惡心，無嘔吐、視力變化、平衡障礙或癲癇活動(dòng)。MRI檢查顯示：第四腦室尾部T2高信號(hào)腫塊，小腦、腦橋、延髓和閂均出現(xiàn)腫塊效應(yīng)，脊髓MRI及胸腹部、盆腔CT無異常?；颊咝姓硐麻_顱術(shù)切除腫塊后可正常飲食，很快恢復(fù)正常體重。該患者的陳述不符合《國(guó)際疾病分類》第十版中神經(jīng)性厭食的診斷標(biāo)準(zhǔn)，推測(cè)患者對(duì)進(jìn)食的惡心反應(yīng)是由于其后顱窩病變波及極后區(qū)造成。

5.2.2 星形細(xì)胞瘤 星形細(xì)胞瘤占顱內(nèi)腫瘤的13%～26%，可發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位。Tanaka等[17]報(bào)道了1例9歲女孩，頑固性呃逆病史2 y，嚴(yán)重影響睡眠和食欲。MRI顯示延髓背部至第二頸椎的病灶，累及極后區(qū)。病理結(jié)果示低級(jí)別纖維性星形細(xì)胞瘤。該患者經(jīng)長(zhǎng)春新堿和卡鉑持續(xù)化療4 m好轉(zhuǎn)。

5.2.3 神經(jīng)管原腸囊腫 神經(jīng)管原腸囊腫是一種良性的先天性中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷，最常見的病變位于脊髓腹側(cè)，只有少數(shù)發(fā)生在顱內(nèi)，占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的0.01%～0.35%。曾有2例涉及極后區(qū)的神經(jīng)管原腸囊腫報(bào)道[18,19]，分別是38歲和56歲女性，臨床表現(xiàn)為頑固性惡心、嘔吐，頭部磁共振示：第四腦室尾部囊性腫塊壓迫極后區(qū)，經(jīng)手術(shù)切除后癥狀完全消失。術(shù)后病理確診為神經(jīng)管原腸囊腫。

5.3 中毒性疾病 Lavezzi等[20]報(bào)道了1例7 m大睡眠中猝死的女嬰，經(jīng)過臨床病史回顧、詳細(xì)的現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查，排除腦膜炎、肺炎、心肌炎、脫水、體液和電解質(zhì)失衡、先天性損傷、先天性代謝紊亂、一氧化碳中毒窒息后診斷為嬰兒猝死綜合征。尸檢病理結(jié)果顯示AP的嚴(yán)重改變，髓質(zhì)表面出現(xiàn)撕裂和侵蝕，并有神經(jīng)元的彌漫性凋亡，沒有常見的扁平室管膜細(xì)胞薄層，這種改變不能用延遲發(fā)育來解釋。此外，在嬰兒的大腦皮質(zhì)樣本中發(fā)現(xiàn)高濃度的殺蟲劑，暗示了有害物質(zhì)的直接作用。追問病史發(fā)現(xiàn)，其父親曾在嬰兒周圍噴灑了大量殺蟲劑。該患兒的死亡是AP吸收大量殺蟲劑所致。

此外，腫瘤放療后引起的惡心、嘔吐與AP有關(guān)；結(jié)節(jié)病、脊髓栓塞、淋巴瘤等所致LETM患者也會(huì)出現(xiàn)AP受累[7,21]。

6 臨床意義

APS表現(xiàn)為頑固性呃逆、惡心、嘔吐，多與視脊髓炎譜系疾病相關(guān)，但經(jīng)常被誤診為消化科疾病而延誤診治。我們從AP解剖、組織學(xué)發(fā)育過程、功能及相關(guān)臨床疾病譜4個(gè)方面對(duì)其進(jìn)行了全面綜述，為臨床醫(yī)師提供了更詳細(xì)的信息以及更廣泛的診療思路。出現(xiàn)APS的疾病錯(cuò)綜復(fù)雜，有待神經(jīng)學(xué)家們不斷探索。