中山地區(qū)曲普瑞林治療兒童中樞性性早熟的不良反應(yīng)分析

陳林木，黃云秀，郭 軍，李運景

(1 暨南大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣州 510006；2 中山市人民醫(yī)院藥學部，中山 528403；3 中山市人民醫(yī)院檢驗醫(yī)學中心，中山 528403)

中樞性性早熟(central precocious puberty，CPP)是兒科內(nèi)分泌?？瞥Ｒ姷募膊?，發(fā)病率為0.01%～0.02%，女孩發(fā)病率顯著高于男孩[1]。性早熟的男童會在9歲、女童會在8歲之前出現(xiàn)第二性征或者女童會在10歲之前出現(xiàn)月經(jīng)初潮[2-3]。由于青春期特征提前出現(xiàn)，患兒的性發(fā)育開始成熟，但其實際年齡、心理成熟程度卻與此不相一致，患兒的心理問題尤為明顯[4]?；純喊l(fā)育成熟過早，使骨骼生長時期縮短，骨骺過早閉合，而影響其最終身高[5]。促性腺激素釋放激素(GnRH)類藥物是中樞性性早熟的首選治療藥物[6]，曲普瑞林(triptorelin)是天然GnRH的類似物[7]。研究表明[8]，曲普瑞林長期使用會抑制促性腺激素的分泌，從而抑制卵巢和睪丸功能。通過更多動物實驗研究表明[9]，降低外周GnRH受體的敏感性從而抑制性腺可能是曲普瑞林作用機制之一。目前，曲普瑞林的臨床適應(yīng)證主要包括前列腺癌、性早熟、子宮內(nèi)膜異位癥、女性不孕癥、手術(shù)前子宮肌瘤的治療等。因此，臨床普遍應(yīng)用曲普瑞林治療中樞性性早熟[10]，對于抑制下丘腦-垂體-性腺軸功能、延緩骨齡超前程度、控制第二性征的發(fā)生速度、有效改善成年終身高具有重要意義，同時能夠幫助患兒恢復(fù)與實際年齡相符的心理行為[11]。

筆者在對本院患者使用曲普瑞林監(jiān)測過程中發(fā)現(xiàn)，曲普瑞林的不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)時有發(fā)生。因此，本研究擴大樣本收集范圍，對本市內(nèi)多家醫(yī)院兒科使用曲普瑞林的情況進行匯總，了解其在臨床使用過程中ADR的真實發(fā)生率和臨床癥狀，為臨床安全、合理使用曲普瑞林提供參考?，F(xiàn)分析總結(jié)曲普瑞林ADR的發(fā)生情況與臨床特征，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析中山地區(qū)多家醫(yī)院2018年1月～2020年1月15 451例使用曲普瑞林[輝凌(德國)制藥有限公司，國藥準字H20140123，規(guī)格：3.75 mg]患者的臨床資料，其中13 706例患者被診斷為中樞性性早熟，共發(fā)生15例ADR：男性2例，女性13例；年齡6～12歲，平均年齡(9.4±1.4)歲。所有患者均為肌內(nèi)注射，給藥劑量均為50 μg/kg。

1.2 方法

ADR的數(shù)據(jù)主要來源于2018年1月～2020年1月中山市ADR上報系統(tǒng)，臨床醫(yī)生、護士和藥師上報ADR時遵循可疑即報的原則。分析比較不同性別、年齡段患者ADR的發(fā)生率。對所有患者ADR的臨床特征、出現(xiàn)時間、預(yù)后進行記錄，分析總結(jié)曲普瑞林ADR的危險性因素與臨床癥狀。

2 結(jié)果

2.1 曲普瑞林ADR發(fā)生率與性別的關(guān)系

使用曲普瑞林的患者中以女性為主，符合中樞性性早熟的流行病學發(fā)病規(guī)律。ADR發(fā)生率在女性中略高于男性。見表1。

表1 不同性別患者的ADR發(fā)生率

2.2 曲普瑞林ADR發(fā)生率與年齡的關(guān)系

15例ADR報告中，最大年齡者12歲8個月，最小年齡者6歲8個月，平均年齡(9.4±1.4)歲。大多數(shù)患者年齡集中在8～13歲，在該年齡段發(fā)生的ADR例數(shù)也較多，但是ADR發(fā)生率低于6～8歲年齡段。見表2。

表2 不同年齡段患者的ADR發(fā)生率

2.3 曲普瑞林ADR的詳細信息

ADR表現(xiàn)方面，以過敏癥狀為主，其中皮疹多見。偶發(fā)心肌損害、滑膜炎和關(guān)節(jié)痛等。ADR出現(xiàn)時間方面，短則立即發(fā)生，長則1天后發(fā)生，以短時間發(fā)生為主。轉(zhuǎn)歸方面，患者發(fā)生ADR后經(jīng)積極對癥處理，基本全部好轉(zhuǎn)，提示臨床積極對癥治療是防控曲普瑞林ADR的重要方法。見表3。

表3 15例患者ADR的詳細信息

3 討論

目前，通常認為GnRH類藥物是中樞性性早熟的首選治療藥物[6]，人工合成的醋酸曲普瑞林為代表藥物，且在血液中半衰期更長，藥效更持久，因此臨床應(yīng)用較為廣泛[12]。曲普瑞林通過抑制下丘腦-垂體-性腺軸功能，降低雌激素水平以及抑制第二性征的過早發(fā)育，延緩骨齡的增長速度，最終達到改善患兒身高的療效[13-14]。以往研究多關(guān)注于曲普瑞林單獨或者與其他藥物聯(lián)用治療中樞性性早熟的療效，較少關(guān)注其ADR發(fā)生情況。有部分文獻提到其使用的安全性，但是均未做進一步的討論[15]。

本研究通過分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率較高的ADR主要為說明書中所述的超敏反應(yīng)(如發(fā)癢、皮疹、高熱、過敏癥)，嚴重者可致休克。其中有1例患者注射完藥品，在留觀室觀察30 min后的回家途中發(fā)生過敏癥狀，又返回醫(yī)院搶救室處理。提示醫(yī)生和護士應(yīng)加強對患者的教育，在過敏癥狀發(fā)生后，應(yīng)就近就醫(yī)。說明書中顯示較為常見的胃腸道反應(yīng)，如惡心、腹痛、胃部不適等報道較少，咨詢家長后發(fā)現(xiàn)胃腸道反應(yīng)多數(shù)在可忍受范圍內(nèi)，患兒家長未上報，因此未收集到足夠的病例數(shù)。此外，也觀察到一些新的ADR，如多例患兒發(fā)生肌痛、關(guān)節(jié)痛和滑膜炎等癥狀，提示骨、關(guān)節(jié)系統(tǒng)是今后重點監(jiān)測方向。

基于上述統(tǒng)計結(jié)果，雖然曲普瑞林的ADR發(fā)生率較低，但是在使用基數(shù)巨大的情況下，仍然值得我們重點關(guān)注。尤其是在患兒可能存在表達不暢的條件下，醫(yī)生和護士需要加強家長用藥教育。