青壯年肺癌患者的臨床病理特征

莫春生 洪強(qiáng) 孔之華

【摘要】 目的 分析青壯年肺癌患者的臨床病理特征、最佳干預(yù)措施和結(jié)果。方法 84例≤45歲的肺癌患者為研究對(duì)象， 回顧性分析并記錄患者的臨床病理特征：年齡、性別、腫瘤家族史、吸煙史、病理腫瘤類型、腫瘤位置、腫瘤分期、表皮生長因子受體（EGFR）和間變性淋巴瘤激酶（ALK）的表達(dá);干預(yù)措施：包括手術(shù)、化療、放療和靶向治療;總生存期（OS）。結(jié)果 84例患者中男36例（42.9%）， 女48例（57.1%）， 男女比例為1∶1.33。15例（17.9%）患者有吸煙史， 其中男14例（93.3%）， 女1例（6.7%）。19例（22.6%）患者有腫瘤家族史。腫瘤原發(fā)部位在右側(cè)46例（54.8%）， 左側(cè)38例（45.2%）。腺癌67例（79.8%）， 鱗癌17例（20.2%）。55例患者有明確的基因檢測記錄， 46例患者驅(qū)動(dòng)基因的突變呈陽性;31例患者有EGFR突變， 15例患者有明確的ALK重排。只有9例患者的驅(qū)動(dòng)基因突變陰性。80例（95.2%）患者進(jìn)行了手術(shù)治療， 4例（4.8%）患者接受保守治療。1年生存率為63.1%（53/84）， 3年生存率為54.8%（46/84）， 5年生存率為51.2%（43/84）。OS為3～86個(gè)月， 中位OS為38個(gè)月。男性患者的OS短于女性患者， 驅(qū)動(dòng)基因陰性患者的OS短于陽性患者， Ⅳ期患者的OS短于0～Ⅲ期患者， 鱗癌患者的OS短于腺癌患者。男性、驅(qū)動(dòng)基因陰性、Ⅳ期、鱗癌為患者生存的影響因素（P<0.05）。結(jié)論 青壯年肺癌具有鮮明的特點(diǎn)， 由于驅(qū)動(dòng)基因突變率明顯增加， 對(duì)該亞組患者進(jìn)行基因突變檢測應(yīng)該是強(qiáng)制性的， 因?yàn)閭€(gè)體化的靶向治療可能會(huì)取得較好的預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】 肺癌;病理;基因突變;青壯年

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.24.014

【Abstract】 Objective? ?To analyze the clinicopathological characteristics of young and middle-aged patients with lung cancer. Methods? ?There were 84 lung cancer patients ≤45 years old as the research subjects. The clinicopathological characteristics [age， gender， family history of tumor， smoking history， pathological tumor type， tumor location， tumor stage， epidermal growth factor receptor （EGFR） and anaplastic lymphoma kinase （ALK） expression]， intervention measures （surgery， chemotherapy， radiotherapy and targeted therapy） and overall survival （OS） of the patients were retrospectively analyzed and recorded. Results? ?There were 36 males （42.9%） and 48 females （57.1%） in 84 patients， and the ratio of male to female was 1∶1.33. 15 patients （17.9%） had a history of smoking， including 14 males （93.3%） and 1 female （6.7%）. 19 patients （22.6%） had family history of cancer. The primary site of tumor of 46 cases （54.8%） on the right side and 38 cases （45.2%） on the left side. There were 67 cases （79.8%） of adenocarcinoma and 17 cases （20.2%） of squamous cell carcinoma. 55 patients had clear genetic testing records， 46 patients were positive for driver gene mutations; 31 patients had EGFR mutations， and 15 patients had clear ALK rearrangements. Only 9 patients had negative mutations of driving gene. 80 patients （95.2%） received surgical treatment， and 4 patients （4.8%） received conservative treatment. The 1-year survival rate was 63.1% （53/84）， the 3-year survival rate was 54.8% （46/84）， and the 5-year survival rate was 51.2% （43/84）. The OS was 3-86 months， and the median OS was 38 months. OS of male patients is shorter than that of female patients， the OS of driving gene-negative patients was shorter than that of positive patients， the OS of stage Ⅳ patients was shorter than that of stage 0-Ⅲ patients， and OS of patients with squamous cell carcinoma was shorter than that of adenocarcinoma patients. Male， driving gene-negative， stage Ⅳ， and squamous cell carcinoma were the influencing factors of patient survival （P<0.05）. Conclusion? ?Young and middle-aged lung cancer has distinct characteristics. Due to the significant increase in the driver gene mutation rate， gene mutation testing for this subgroup of patients should be mandatory， because individualized targeted therapy may achieve a better prognosis.

【Key words】 Lung cancer; Pathology; Gene mutation; Young and middle-aged patients

肺癌是目前世界上最常見的惡性腫瘤之一， 由于其高發(fā)病率和高死亡率， 越來越受到人們的關(guān)注。在我國， 肺癌的發(fā)病率和死亡率均持續(xù)急劇上升[1]， 對(duì)公眾健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。2015年， 肺癌的死亡率（標(biāo)準(zhǔn)化死亡率， 39.81/10萬）居中國所有癌癥之首[2]。據(jù)預(yù)測， 2018年預(yù)計(jì)肺癌新發(fā)病例210萬例（占所有新發(fā)腫瘤的11.6%）， 死亡180萬例（18.4%）[3]。肺癌常見于70歲以上的老年患者， 而40歲以下的年輕患者肺癌發(fā)病率相對(duì)較低（1%～10%）[4-6]。來自歐洲和日本的研究顯示， 青壯年肺癌的發(fā)病率有上升的趨勢[7]， 早期研究表明， 40歲以下的肺癌患者的惡性率和死亡率均高于老年患者[8]。對(duì)于晚期肺癌患者， 預(yù)后也較差， 可能是由于年輕人的身體機(jī)能代償能力較好， 臨床癥狀不明顯， 所以預(yù)后也較差[9]。Arnold等[6]發(fā)現(xiàn)， 46歲以下的肺癌Ⅰ～Ⅳ期患者的中位生存時(shí)間分別為60.0、59.1、18.4、8.8個(gè)月。目前很少有針對(duì)年輕肺癌患者群體的專業(yè)研究。因此， 作者進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究， 重點(diǎn)描述和分析≤45歲肺癌患者的臨床病理特征和預(yù)后。并提供有意義的信息來指導(dǎo)其最佳治療和改善預(yù)后。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 回顧性分析2009年1月～2015年3月期間本院收治的≤45歲的肺癌患者。剔除病理結(jié)果或影像學(xué)結(jié)果無法檢索的患者后， 最終將84例患者納入本研究中。

1. 2 方法 回顧性分析并記錄肺癌患者的臨床病理特征：年齡、性別、腫瘤家族史、吸煙史、病理腫瘤類型、腫瘤位置、腫瘤分期、EGFR和ALK的表達(dá);干預(yù)措施：包括手術(shù)、化療、放療和靶向治療;OS（為從診斷到死亡或最近一次隨訪的時(shí)間間隔。最后一次隨訪的結(jié)束日期為2020年4月30日）。

1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。累積生存曲線采用Kaplan-Meier方法生成， 并采用Log-rank （Mantel-Cox）檢驗(yàn)比較生存率的差異。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 臨床病理特征 患者年齡22～45歲， 中位年齡40歲;男36例（42.9%）， 女48例（57.1%）， 男女比例為1∶1.33。15例（17.9%）患者有吸煙史， 其中男14例（93.3%）， 女1例（6.7%）。19例（22.6%）患者有腫瘤家族史。腫瘤原發(fā)部位在右側(cè)46例（54.8%）， 左側(cè)38例（45.2%）。腺癌67例（79.8%）， 鱗癌17例（20.2%）。55例患者有明確的基因檢測記錄， 46例患者驅(qū)動(dòng)基因的突變呈陽性;31例患者有EGFR突變， 15例患者有明確的ALK重排。只有9例患者的驅(qū)動(dòng)基因突變陰性。

2. 2 干預(yù)措施 80例（95.2%）患者進(jìn)行了手術(shù)治療， 其中2例（2.5%）患者接受了開胸手術(shù)， 78例（97.5%）患者接受了視頻輔助胸腔鏡手術(shù)（VATS）。68例（85.0%）患者接受了肺葉切除術(shù)（66例進(jìn)行了單側(cè)肺葉切除術(shù)， 2例進(jìn)行了聯(lián)合肺葉切除術(shù)）， 2例（2.5%）患者接受了節(jié)段性切除術(shù)， 10例（12.5%）患者接受了楔形切除術(shù)。其余4例（4.8%）患者接受保守治療。84例患者中， 3例（3.6%）患者接受放療， 58例（69.0%）患者接受化療， 50例（59.5%）患者接受靶向藥物治療， 其中28例（33.3%）接受EGFR治療、13例（15.5%）接受ALK-TKIs治療。

2. 3 生存情況 84例患者的1年生存率為63.1%（53/84）， 3年生存率為54.8%（46/84）， 5年生存率為51.2%（43/84）。OS為3～86個(gè)月， 中位OS為38個(gè)月。

2. 4 影響患者生存的單因素分析 男性患者的OS短于女性患者， 驅(qū)動(dòng)基因陰性患者的OS短于陽性患者， Ⅳ期患者的OS短于0～Ⅲ期患者， 鱗癌患者的OS短于腺癌患者。男性、驅(qū)動(dòng)基因陰性、Ⅳ期、鱗癌為患者生存的影響因素（P<0.05）。見表1。

3 討論

約1/3的非小細(xì)胞肺癌患者初診時(shí)年齡>70歲[10]， 但每年新確診的青壯年肺癌仍在持續(xù)增加， 青壯年肺癌的發(fā)病率因地域和時(shí)間的不同而有所不同。青壯年一般定義為18～45歲之間的青壯年患者[11]， Rich等[12]報(bào)道， 2004～2011年英國青年人群（18～39歲）在英國非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中占0.5%， Duan等[13]利用監(jiān)測、流行病學(xué)和美國國立癌癥研究所數(shù)據(jù)庫（SEER）的數(shù)據(jù)， 在美國青年人群（18～40歲）中檢測到1.16%的發(fā)病率。Zhang等[11]報(bào)道， 根據(jù)上海地區(qū)175家有資質(zhì)的醫(yī)院的數(shù)據(jù)， 15～45歲的肺癌患者在NSCLC中占5.27%。

在作者研究組中， 發(fā)現(xiàn)17.9%的患者為既往或現(xiàn)在是吸煙者， 遠(yuǎn)低于此前Li等[1]報(bào)道的26.7%和72.4%， 他們發(fā)現(xiàn)吸煙和肺癌家族史是早期發(fā)病肺癌的危險(xiǎn)因素;然而， 作者的研究中收集的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料分析未能發(fā)現(xiàn)與這些因素有明顯的相關(guān)性。

作者的研究表明， 男性、驅(qū)動(dòng)基因陰性、Ⅳ期、鱗癌可一定程度上預(yù)測患者的生存期， OS較短;然而， Li等[1]發(fā)現(xiàn)， 即使患者性別或病理腫瘤類型不同， 在生存率方面也沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異。這些結(jié)果似乎是相互矛盾的， 提示青壯年肺癌患者之間存在相當(dāng)大的異質(zhì)性。而且盡管發(fā)病時(shí)已到了晚期， 但作者研究中年輕患者的5年生存率為51.2%， 高于2013年Duan等[13]（31%）的文獻(xiàn)報(bào)道。這一現(xiàn)象可以部分解釋為：年輕患者一般都有良好的身體狀態(tài)， 這使得他們耐受更多積極的治療方式。

大多數(shù)研究表明， 腺癌是年輕肺癌患者中最常見的組織病理學(xué)類型[14]。作者的研究還發(fā)現(xiàn)， 近一半的患者有腺癌， 這與報(bào)道的肺腺癌的高發(fā)病率一致。以往的研究顯示， 鱗狀細(xì)胞癌在老年患者中較為常見， 且這些患者大多有吸煙習(xí)慣[5]。

年輕人肺癌的病因是目前的研究熱點(diǎn)。Pan等[15]對(duì)年齡≤40歲的NSCLC患者進(jìn)行了分析， 發(fā)現(xiàn)該亞組中經(jīng)常發(fā)生基因組改變;40%（29/73）的腺癌患者體內(nèi)有EGFR突變， 34%（25/74）有ALK重排。另一項(xiàng)調(diào)查顯示， 在年齡≤50歲的患者中， 高比例（59%）有靶向基因型[16]。Hou等[17]發(fā)現(xiàn)， 在年齡≤45歲的肺腺癌患者中， 人表皮生長因子受體2（HER2）和ALK基因改變的頻率較高， 同時(shí)伴有EGFR/TP53突變， 但EGFR外顯子20、KRAS和絲氨酸/蘇氨酸激酶11（STK11）突變的發(fā)生率較低， 相對(duì)于年齡>45歲的患者。

Rich等[12]的報(bào)道顯示， 與其他年齡段的肺癌患者相比， 青壯年（18～39歲）肺癌患者以腺癌為主（48%）， 診斷時(shí)為晚期（71% Ⅲb/Ⅳ）， 表現(xiàn)狀態(tài)良好（0～1， 85%）， 更有可能接受手術(shù)和化療， 并獲得更好的OS和術(shù)后OS， Rich等[12]的報(bào)道顯示， 在肺癌患者中， 有更多的人接受手術(shù)和化療， 并獲得更好的OS和術(shù)后OS。Subramanian等[18]的研究還表明， 與年齡較大的患者（>40歲）相比， 年輕的NSCLC患者（≤40歲）更有可能是女性， 且腺癌患者更有可能是女性， 盡管Ⅳ期患者比例較高， 但年輕的隊(duì)列具有優(yōu)越的OS和癌癥特異性生存[18]。Suidan等[19]進(jìn)行的一項(xiàng)研究中， 與年齡較大的患者（≥60歲）相比， 早期發(fā)病的肺癌患者（≤50歲）具有相似的性別分布、吸煙者比例、小細(xì)胞肺癌的比例較大（12% VS 3%， P<0.001）， 更高的EGFR突變率（18% VS 13%， P=0.06）， 更高的ALK轉(zhuǎn)位率（9% VS 1%， P<0.001）， 更多的腦轉(zhuǎn)移（38% VS 21%， P=0.002）， 更頻繁地接受靶向治療（25% VS 16%， P=0.015）。

綜上所述， ≤45歲年輕患者的肺癌臨床主要病理類型為腺癌。臨床上大多為0～ⅡA期。手術(shù)治療是主要的方法， 而小葉切除術(shù)仍是主要的手術(shù)方法， 預(yù)后很好。隨著早期診斷的普及和重視， 肺葉切除術(shù)的比例越來越高， 為患者保留了健康的肺組織和功能。由于作者的研究是回顧性研究， 樣本量有限， 因此本研究也有一定的局限性。需要更多針對(duì)年輕肺癌患者的前瞻性大樣本研究， 重點(diǎn)關(guān)注早期診斷和治療、復(fù)發(fā)后的治療以及分子、遺傳等基礎(chǔ)方面的研究。

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[收稿日期：2020-06-23]