肺炎克雷伯菌肝膿腫與大腸埃希菌肝膿腫臨床特點對比分析

姚 娜，康 文，連建奇，王臨旭，張谷芬，王素娜，汪春付

空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院(唐都醫(yī)院) 傳染科，西安 710038

細(xì)菌性肝膿腫是肝臟感染的常見疾病，病死率為2%～12%。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，其診斷率和治愈率明顯提高，死亡率大大降低[1]。肺炎克雷伯菌與大腸埃希菌為常見的兩種致病菌，已有多篇文獻(xiàn)[2-4]報道了肺炎克雷伯菌肝膿腫(Klebsiella pneumoniae liver abscesses，KPLA)的臨床特點，但關(guān)于KPLA和大腸埃希菌肝膿腫(Escherichia coli liver abscesses，ECLA)臨床特點的對比研究較少。故回顧性分析了這兩種不同病原菌引起肝膿腫的臨床特征、治療及預(yù)后情況，以期為今后的治療提供臨床基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2005年3月-2018年7月本院收治的肝膿腫患者。

1.2 研究方法 根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果，將培養(yǎng)陽性患者分為KPLA組和ECLA組。收集患者資料包括性別、年齡、臨床表現(xiàn)、入院APACHE Ⅱ評分、實驗室檢查、影像學(xué)檢查(腹部超聲或腹部CT)、并發(fā)癥、治療方案、住院天數(shù)、治療效果等。預(yù)后評價：(1)明顯好轉(zhuǎn)。臨床癥狀、體征消失，膿腔最大徑縮小≥50%。(2)好轉(zhuǎn)。臨床癥狀、體征明顯改善，膿腔最大徑縮小<50%。(3)未愈。膿腔大小無變化、增大或新發(fā)膿腫形成。(4)復(fù)發(fā)。出院后再次出現(xiàn)發(fā)熱或其他臨床癥狀，伴膿腫變大或新發(fā)膿腫形成。(5)死亡。明顯好轉(zhuǎn)與好轉(zhuǎn)均視為有效；未愈、復(fù)發(fā)、死亡均視為無效。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批(批號：TDLL-201912-041)。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 共選取肝膿腫患者371例，其中血培養(yǎng)陽性或膿液培養(yǎng)陽性145例，包括肺炎克雷伯菌感染66例，大腸埃希菌感染42例，其他細(xì)菌感染37例。145例患者中，男101例，女44例，男女比例2.29∶1，年齡27～87歲，平均(58.1±13.0)歲。ECLA組與KPLA組比較，年齡、糖尿病、膽道疾病、腹部手術(shù)史、腫瘤、復(fù)發(fā)型肝膿腫差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)(表1)。兩組患者的臨床癥狀均以發(fā)熱最為常見，部分患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)、腹痛或背痛。

表1 兩組患者基線情況比較

2.2 病原學(xué)特征及藥敏情況 66例肺炎克雷伯菌感染者中合并葡萄球菌2例，42例大腸埃希菌感染者中合并其他細(xì)菌感染者4例。單純其他細(xì)菌感染37例，包括葡萄球菌屬14例，鏈球菌屬11例，腸球菌屬9例，諾卡菌屬耶氏肺孢子菌1例，念珠菌2例。66株肺炎克雷伯菌中含產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL-s)陽性腸桿菌4株(6.1%)，42株大腸埃希菌中含產(chǎn)ESBL-s陽性腸桿菌17株(40.5%)，含產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌2株(4.8%)。肺炎克雷伯菌菌株對碳青霉烯類藥物敏感，對除氨芐青霉素以外的大多數(shù)抗菌藥物耐藥率低；大腸埃希菌對除氨芐青霉素外的大多數(shù)抗菌藥物的耐藥率高于肺炎克雷伯菌。

2.3 實驗室檢查指標(biāo) ECLA組與KPLA組患者均出現(xiàn)不同程度的WBC、中性粒細(xì)胞升高，Alb水平降低及一定程度的肝功能受損。與KPLA組患者相比，ECLA組Alb、PLT水平更低，TBil水平更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)(表2)。

2.4 影像學(xué)檢查 兩組患者影像學(xué)檢查上均以右側(cè)膿腫多見，且皆存在氣腔或分隔形成。ECLA患者常見多發(fā)肝膿腫(χ2=23.372，P<0.001)，KPLA患者膿腫直徑多大于5 cm(χ2=7.637，P=0.006)(表3)。

表3 兩組患者影像學(xué)檢查結(jié)果比較[例(%)]

2.5 并發(fā)癥 細(xì)菌性肝膿腫常見的并發(fā)癥為肺部感染、胸腔積液、敗血癥以及其他部位合并膿腫。ECLA組和KPLA組均以肺部感染及胸腔積液多見，其中ECLA患者合并肺部感染和肺氣腫均明顯高于KPLA組(P值均<0.05)(表4)。

表4 兩組患者并發(fā)癥比較(例)

2.6 治療及預(yù)后 ECLA組與KPLA組均有6例單純使用抗感染治療，其余均為抗感染聯(lián)合B超或CT引導(dǎo)下膿腫穿刺引流；兩組住院天數(shù)及病死率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)(表5)。KPLA初始治療方案多選用3代頭孢聯(lián)合奧硝唑(21/66)，ECLA初始治療方案為3代頭孢聯(lián)合奧硝唑(12/42)或含-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素(10/42)。ECLA組中6例更換為碳青霉烯類藥物，2例對碳青霉烯類耐藥，更換為替加環(huán)素。

表5 治療方法及疾病轉(zhuǎn)歸情況比較

2.7 ECLA與KPLA患者預(yù)后的影響因素分析 治療有效83例，無效25例。將患者的年齡、性別、APACHE Ⅱ評分、是否合并腫瘤、是否多重耐藥菌、治療方法納入自變量進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示APACHE Ⅱ評分、合并腫瘤、多重耐藥菌差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)(表6)；將其納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果提示APACHE Ⅱ評分是患者預(yù)后的影響因素(比值比=0.049，95%可信區(qū)間：0.026～0.266，P<0.001)。

表2 兩組患者實驗室檢查指標(biāo)比較

表6 ECLA與KPLA患者預(yù)后的單因素分析(例)

3 討論

細(xì)菌性肝膿腫是常見的肝臟感染性疾病，近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，免疫抑制患者與糖尿病、惡性腫瘤患者生存時間延長，膽道疾病、腹部感染性疾病手術(shù)機會增多，多重耐藥和高毒力致病菌的產(chǎn)生以及消化介入手術(shù)量增加，細(xì)菌性肝膿腫的病因、病原學(xué)、臨床表現(xiàn)、治療措施等發(fā)生了變化。近10年來，肺炎克雷伯菌已取代大腸埃希菌成為最常見的肝膿腫致病菌，但ECLA病情相對更加危重，病死率較高[5-6]，因此ECLA與KPLA臨床特點的比較對早期及時有效的治療具有很大的臨床價值。

本研究中細(xì)菌性肝膿腫患者平均年齡為(58.1±13.0)歲，以男性為主。Thomsen等[7]報道了馬來西亞1993年-2003年期間79 例肝膿腫患者資料，平均患病年齡56.4歲，與本組數(shù)據(jù)相近，但明顯高于2000年以前病例(47.9歲)。其他文獻(xiàn)[2,6]報道的平均年齡為55～60歲。本研究分析結(jié)果顯示，ECLA組更易發(fā)生在年齡較大人群，且多存在腹部手術(shù)史、腫瘤。出現(xiàn)復(fù)發(fā)性肝膿腫也多以ECLA為主，考慮與年齡、基礎(chǔ)疾病及多重耐藥菌有關(guān)。既往對復(fù)發(fā)性肝膿腫的報道較少，本研究提示復(fù)發(fā)型肝膿腫可能與致病菌有關(guān)。ECLA多存在腹部手術(shù)史，以消化道手術(shù)多見，帶有膿性毒素和細(xì)菌的膽汁逆向返流，致肝內(nèi)毛細(xì)膽管破裂，發(fā)生膽源性肝膿腫，甚至返流進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，引起膽源性敗血癥。同時ECLA組年齡較大，免疫力低下，均為復(fù)發(fā)的高危因素。KPLA多發(fā)生于糖尿病患者，年齡較ECLA組低，這與既往報道[7-8]一致。糖尿病是肝膿腫的獨立危險因素，易患肝膿腫概率是健康人群3倍以上[8]?？紤]機制可能為長期的高血糖狀態(tài)使得機體白細(xì)胞黏附、趨化及吞噬能力被抑制，細(xì)胞免疫及體液免疫反應(yīng)均降低，糖尿病對血管內(nèi)皮的損傷導(dǎo)致組織缺血缺氧反應(yīng)，降低了局部組織對感染的抵抗力。本研究顯示兩組患者在臨床表現(xiàn)上無明顯差異，均以發(fā)熱為主，較少出現(xiàn)寒戰(zhàn)，且腹部癥狀不典型，因此通過臨床癥狀判斷病情有一定困難。

肺炎克雷伯菌是臨床上最常見的肝膿腫致病菌，對除了氨芐青霉素以外的多數(shù)抗生素耐藥率以及合并ESBL-s均較大腸埃希菌低。2011年對西南地區(qū)的耐藥監(jiān)測結(jié)果[9]提示，肺炎克雷伯菌對β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑如哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦鈉的敏感度分別為84.9%、83.8%，由于這些藥物含有的酶抑制劑均為廣譜、強效，且皆為不可逆競爭性酶抑制劑，穩(wěn)定性好，因此耐藥率低，這與本研究結(jié)果相近。而大腸埃希菌多重耐藥率較高，且出現(xiàn)對碳青霉烯類耐藥2例，ESBL-s菌株可以通過接合、轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)等形式進(jìn)行耐藥的擴散，會造成嚴(yán)重的院內(nèi)交叉感染和院外耐藥擴散。臨床中應(yīng)謹(jǐn)慎使用第3代頭孢菌素或根據(jù)藥敏結(jié)果使用抗菌藥物。

ECLA組和KPLA組在實驗室檢查方面均顯示W(wǎng)BC及中性粒細(xì)胞升高、Alb水平降低并存在不同程度的肝功能異常，但ECLA組TBil水平升高及Alb、PLT水平降低更為明顯，考慮ECLA組多發(fā)于腹部手術(shù)史或合并腫瘤，PLT水平降低是否與感染的嚴(yán)重程度有關(guān)尚需大量樣本進(jìn)一步驗證。

影像學(xué)在肝膿腫的診斷和治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。影像學(xué)技術(shù)主要包括超聲、CT和MRI，其在肝膿腫的診斷及鑒別診斷中各有優(yōu)劣。超聲檢查作為無創(chuàng)簡便的檢查方法，可為肝膿腫進(jìn)行定位和定性診斷，其敏感度可達(dá)96%，已成為肝膿腫首選的檢查方法[10]。本研究影像學(xué)檢查提示兩組均以右側(cè)膿腫多見，皆存在氣腔或空洞形成，考慮與肝右葉體積較大，且病原菌多來自于膽道及門靜脈有關(guān)。但ECLA組常出現(xiàn)多發(fā)性肝膿腫，且易合并肺部感染及肺氣腫，考慮原因為ECLA多繼發(fā)于膽道感染，易出現(xiàn)膽源性肝膿腫，即多發(fā)細(xì)小肝膿腫，肺部感染概率較高，此外基礎(chǔ)年齡較KPLA組高，老年人免疫力及呼吸功能下降，易合并肺炎。KPLA組則多出現(xiàn)直徑>5 cm的膿腫，易出現(xiàn)膿毒血癥，多認(rèn)為與肺炎克雷伯菌高黏表型及高毒力型相關(guān)[11]。近年來研究者[12-13]對肺炎克雷伯菌肝外播散型感染進(jìn)行了闡述及分析，但本研究中KPLA組合并肝外感染比例不高，有1例發(fā)生眼內(nèi)炎。所有住院患者均進(jìn)行抗感染治療，80%以上患者同時行抗感染及B超引導(dǎo)下肝膿腫引流，住院天數(shù)及病死率無差異(P值分別為0.321、0.958)。這與之前報道的ECLA病死率更高有所不同[5]，考慮與樣本量或醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)展有關(guān)。ECLA組碳青霉烯類抗生素使用率高于KPLA組，考慮與ECLA多重耐藥發(fā)生率高有關(guān)，因此在臨床治療中需盡早根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素以免耽誤病情。膿腫穿刺引流的普及和安全性在本研究中也充分得到證實，無一例出現(xiàn)并發(fā)癥，提示目前超聲引導(dǎo)下膿腫穿刺的有效性、安全性均得到認(rèn)可。與外科手術(shù)相比，穿刺引流操作簡便、安全性高、微創(chuàng)，且具有更高的治愈率、更低的病死率及并發(fā)癥發(fā)生率，術(shù)后恢復(fù)時間短，常作為首選[14-15]。

多項研究[16-17]表明，男性、惡性腫瘤、早期多臟器功能衰竭是影響細(xì)菌性肝膿腫預(yù)后的高危因素。本研究納入了APACHE Ⅱ評分，充分考慮慢性基礎(chǔ)疾病基線狀態(tài)，通過多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)患者的APACHE Ⅱ評分是肝膿腫預(yù)后的影響因素。這與既往的研究報道[6]一致。因此，入院后臨床醫(yī)生及時對患者做出APACHE Ⅱ評分，可有效預(yù)測預(yù)后，同時為合理選擇治療方案提供幫助。

綜上所述，肺炎克雷伯菌與大腸埃希菌為臨床最常見的細(xì)菌性肝膿腫致病菌，KPLA更易發(fā)生于糖尿病患者，而ECLA易發(fā)生于合并腫瘤或有腹部手術(shù)史患者，其臨床表現(xiàn)均無明顯特異性，但ECLA更易合并肺炎及肺氣腫，且易出現(xiàn)復(fù)發(fā)型肝膿腫。治療方面ECLA出現(xiàn)產(chǎn)ESBL-s概率高，對3代頭孢耐藥率高，若治療效果欠佳需盡早更換碳青霉烯類抗生素，但廣譜、強效抗生素的使用存在藥物篩選和誘導(dǎo)的雙重作用，易出現(xiàn)高水平耐藥，對今后臨床治療和藥物使用將帶來更大的挑戰(zhàn)，因此需加強對藥物耐藥性的監(jiān)測以發(fā)現(xiàn)其耐藥趨勢進(jìn)而減少耐藥株的產(chǎn)生?？股芈?lián)合B超引導(dǎo)下穿刺引流已成為主要的治療方式，治療安全性及效果佳。入院患者需積極進(jìn)行APACHE Ⅱ評分，可對患者的預(yù)后和治療方式提供有效預(yù)測及判斷。