李昌旭，袁晶晶，王守乾，徐露瑤，王英超

吉林大學(xué)第一醫(yī)院 肝膽胰外二科，長春 130021

1 病例資料

病例1：患者男性，30歲，2018年4月6日因“間斷性右上腹疼痛2 d”就診于本院。血友病A病史20年。查體：右上腹輕壓痛，向右肩部放射。腹部超聲顯示：膽囊腔內(nèi)多個強回聲光團，最大約2.1 cm×1.1 cm。肝膽脾胰多排CT顯示：膽囊腔內(nèi)多個高密度影，肝內(nèi)膽管及膽總管未見明顯擴張。入院診斷為“急性結(jié)石性膽囊炎合并血友病A”。凝血因子Ⅷ：C(FⅧ:C)為8.2%，無FⅧ抗體。參考血液科會診意見結(jié)合患者實際情況給予FⅧ替代治療，手術(shù)當天FⅧ制劑按65%替代，術(shù)中小心分離并結(jié)扎膽囊動脈、膽囊管，使用超聲刀分離膽囊，膽囊窩滲血約80 ml，剝離后膽囊床放置凝膠海綿及可吸收再生氧化纖維素(2082)術(shù)中止血。術(shù)后第1～3天分別按60%、50%、40%替代，完善術(shù)后對癥治療。術(shù)后連續(xù)3 d腹腔引流液量為32 ml、25 ml、15 ml，術(shù)后連續(xù)3 d的APTT為39 s、32 s、26 s?；颊邿o明顯不適，第3天行腹部彩超檢查后拔出腹腔引流管并辦理出院。院外隨訪30 d未見出血癥狀。

病例2：患者男性，43歲，2018年6月5日因“間斷性腹部疼痛1年”就診于本院。血友病A病史30年。查體未見明顯陽性體征。腹部超聲顯示：膽囊壁增厚，膽囊腔內(nèi)1個強回聲光團，大小為2.0 cm×1.4 cm。肝膽脾胰多排CT顯示：膽囊內(nèi)單個高密度影，膽囊壁增厚。肝內(nèi)膽管及膽總管未見明顯擴張。入院診斷為“慢性結(jié)石性膽囊炎合并血友病A”。FⅧ:C為12.9%，無FⅧ抗體。術(shù)前補充FⅧ，手術(shù)當天及術(shù)后第1天FⅧ制劑按80%替代，術(shù)中緩慢、輕柔分離并結(jié)扎膽囊動脈、膽囊管，使用超聲刀分離膽囊，膽囊窩滲血約90 ml，剝離后膽囊床放置凝膠海綿及可吸收再生氧化纖維素(2082)術(shù)中止血。術(shù)后第2～3天分別按70%、60%替代，完善術(shù)后其他對癥治療。術(shù)后連續(xù)4 d腹腔引流液量為36 ml、30 ml、22 ml、16 ml，術(shù)后連續(xù)4 d的APTT為42 s、39 s、35 s、31 s?；颊邿o明顯不適，術(shù)后第4天行腹部彩超后拔出腹腔引流管并辦理出院。院外隨訪30 d未見出血癥狀。

病例3：患者男性，22歲，2019年10月25日因“間斷性右上腹伴右肩部疼痛2d”就診于本院，血友病A病史12年。查體：右上腹輕壓痛，向右肩部放射。腹部超聲顯示：膽囊腔內(nèi)1個強回聲光團，大小為1.9 cm×1.3 cm。肝膽脾胰多排CT顯示：膽囊內(nèi)單個高密度影，肝內(nèi)膽管及膽總管未見明顯擴張。入院診斷為“急性結(jié)石性膽囊炎合并血友病A”。FⅧ:C為16.4%，無FⅧ抗體。術(shù)前補充FⅧ，手術(shù)當天FⅧ制劑按65%替代，術(shù)中輕柔分離、結(jié)扎膽囊動脈、膽囊管，使用超聲刀分離膽囊，膽囊窩滲血約70 ml，剝離后膽囊床放置凝膠海綿及可吸收再生氧化纖維素(2082)術(shù)中止血。術(shù)后第1天FⅧ抗體濃度為0.6 BU/ml，使用凝血酶原復(fù)合物，50 U/kg，每12 h 1次。術(shù)后連續(xù)4 d腹腔引流液量為25 ml、21 ml、15 ml、10 ml，術(shù)后連續(xù)4 d的APTT為39 s、33 s、29 s、27 s?；颊邿o明顯不適。術(shù)后第4天行腹部彩超后拔出腹腔引流管并辦理出院。院外隨訪30 d未見出血癥狀。

2 討論

血友病A是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，F(xiàn)Ⅷ基因突變導(dǎo)致機體缺乏FⅧ[1]，由于是性染色體隱性遺傳，因此患者幾乎均為男性。外傷或手術(shù)后延遲性出血是本病的特點[2]，然而隨著多學(xué)科協(xié)助診療體系的逐漸成熟、血液制品庫存和質(zhì)量的不斷提升，已有文獻[3]報道血友病A患者成功開展骨科大手術(shù)。腹腔鏡膽囊切除術(shù)(laparoscopic cholecystectomy，LC)創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、術(shù)后出血率低[4]，因此血友病A合并膽囊結(jié)石患者行LC理論上安全可行，臨床實踐中上述患者術(shù)中充分明確膽囊三角的解剖結(jié)構(gòu)，但并不主張過度游離膽囊管與膽囊動脈。分別使用鈦夾、Hem-o-lock夾夾閉遠端膽囊管和膽囊動脈。使用超聲刀輕柔、緩慢剝離膽囊，于膽囊床放置凝膠海綿及可吸收再生氧化纖維素(2082)進行術(shù)中止血，手術(shù)操作順利，術(shù)中止血效果較好。參考血液科會診意見并結(jié)合上述3例患者的治療經(jīng)驗，膽囊結(jié)石合并血友病A的患者術(shù)前及手術(shù)當天可將FⅧ制劑維持在65%～80%，術(shù)后3 d每天可降低10%。其中FⅧ的用量(U)=患者體質(zhì)量(kg)×[輸注后達到的FⅧ水平(%)-輸注前FⅧ水平(%)]×0.5。在輸注FⅧ過程中密切監(jiān)測FⅧ抗體濃度，雖輕中度患者抗體發(fā)生率為2%～5%[5]，一旦產(chǎn)生抗體，需改用凝血酶原復(fù)合物[3]，如病例3替代治療方案。筆者認為以上是膽囊結(jié)石合并血友病A患者圍術(shù)期FⅧ替代治療的大體原則。

表1 血友病A合并膽囊結(jié)石患者與單純膽囊結(jié)石患者術(shù)后APTT和腹腔引流液對比

在大體原則的基礎(chǔ)上，患者FⅧ:C水平及炎癥狀態(tài)不同，實施FⅧ替代治療過程中藥物劑量的把控也不盡相同。FⅧ的血漿半衰期為8～12 h[1]，半衰期較短，當血友病A患者FⅧ的基礎(chǔ)水平較低時可適當減少單次輸注量增加輸注頻次來大幅增加FⅧ的水平。病例1患者通過適當增加輸注頻次取得滿意效果。慢性膽囊炎使得膽囊與周圍組織黏連，增加術(shù)中剝離膽囊的出血風(fēng)險。血友病A合并慢性膽囊炎患者圍術(shù)期FⅧ的水平應(yīng)適度增高，如病例2。手術(shù)應(yīng)激在增加機體纖維蛋白原、FⅧ濃度的同時也提升了纖溶系統(tǒng)的活性[6]，術(shù)后血友病A患者生成FⅧ障礙，F(xiàn)Ⅷ主要靠外源性輸入，可適當使用抗纖溶藥物降低纖溶系統(tǒng)的活性。為降低血栓形成風(fēng)險在輸注FⅧ后5 h給予氨甲環(huán)酸。由于該類患者凝血機制紊亂，不建議使用過多的凝血類藥物。經(jīng)過上述治療措施，3例膽囊結(jié)石合并血友病A患者圍術(shù)期腹腔引流液與APTT逐漸好轉(zhuǎn)，與同期手術(shù)且年齡相近的1位非血友病膽囊結(jié)石患者(作為對照)相比，圍術(shù)期腹腔引流液與APTT數(shù)值差異可接受(表1)。

膽囊結(jié)石合并血友病A患者圍手術(shù)期FⅧ替代治療經(jīng)驗?zāi)壳皥蟮垒^少，對于肝膽外科醫(yī)生而言該類患者FⅧ替代治療的經(jīng)驗尤為重要，不僅降低了手術(shù)風(fēng)險，而且是在該類患者中常規(guī)開展LC的前提，本文報道的臨床經(jīng)驗供讀者參考。

作者貢獻聲明：李昌旭與王守乾負責(zé)資料分析，撰寫論文；袁晶晶及徐露瑤參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；王英超負責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。