羅采南，李正芳，武麗君△，陳海娟，楊春梅，徐文暉，劉小玲，唐 薇，喬 平， 熱娜·白合提亞

(1.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，烏魯木齊 830001； 2.昌吉州人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，新疆昌吉 831100； 3.阿勒泰地區(qū)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，新疆阿勒泰 836500； 4.喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，新疆喀什 844000)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫病，如不及時(shí)治療可出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞、畸形，并可導(dǎo)致肺、心血管等關(guān)節(jié)外損害，造成殘疾甚至死亡，因此RA的早期診斷、早期治療對(duì)于減少疾病致殘率和致死率至關(guān)重要。對(duì)于RA的診斷，多年來臨床上一直沿用1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì) (American College of Rheumatology, ACR) 的分類標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)中包含了病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查，需要進(jìn)行綜合評(píng)估，且該標(biāo)準(zhǔn)建立納入的患者群平均病程在7年左右，故對(duì)于早期RA患者，敏感度較低，不利于診斷。為此2010年ACR和歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟 (European League Against Rheumatism, EULAR) 制定了新的RA分類標(biāo)準(zhǔn)，增加了抗環(huán)瓜氨酸肽 (cyclic citrullinated peptide, CCP) 抗體檢測(cè)，從而提高了早期診斷RA的敏感性，但在隨后的臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)其特異性較1987年ACR標(biāo)準(zhǔn)下降。經(jīng)過多中心研究，國內(nèi)專家2012年提出了早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(early rheumatoid arthritis, ERA) 的分類標(biāo)準(zhǔn)，新的分類標(biāo)準(zhǔn)需要大量臨床驗(yàn)證，確定臨床應(yīng)用價(jià)值[1]。目前國內(nèi)關(guān)于ERA標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證文獻(xiàn)較少[2-6]，本研究為進(jìn)一步對(duì)ERA分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗(yàn)證，旨在提供多地區(qū)、多人群的臨床數(shù)據(jù)，便于該分類標(biāo)準(zhǔn)的推廣應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為回顧性研究，入組2015年1月至2016年12月就診于新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院、昌吉州人民醫(yī)院、阿勒泰地區(qū)人民醫(yī)院、喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院門診及住院患者，年齡≥16歲，病程≤1年，存在≥1個(gè)關(guān)節(jié)腫痛。由至少2名經(jīng)過培訓(xùn)的風(fēng)濕免疫科醫(yī)生確診為ERA或非ERA (Non-ERA)。確診標(biāo)準(zhǔn)為 (滿足下列任一項(xiàng))：(1)滿足1987年ACR的分類標(biāo)準(zhǔn)；(2)滿足2010年ACR/EULAR的分類線標(biāo)準(zhǔn)；(3)關(guān)節(jié)X線片、核磁或超聲證實(shí)有關(guān)節(jié)破壞或滑膜炎，并由至少2名風(fēng)濕病專業(yè)醫(yī)生排除其他可能疾病后臨床診斷為ERA，開始使用甲氨蝶呤 (methotrexate，MTX)或其他改善病情的抗風(fēng)濕藥物(disease modifying antirheumatic drugs, DMARDs，包括生物制劑)進(jìn)行治療。

1.2 觀察指標(biāo)

臨床指標(biāo)包括年齡、病程、首發(fā)關(guān)節(jié)、關(guān)節(jié)腫痛的部位、關(guān)節(jié)受累是否對(duì)稱、晨僵時(shí)間等；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括抗CCP抗體、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor, RF)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)和C-反應(yīng)蛋白(C-reaction protein, CRP)等；進(jìn)行受累關(guān)節(jié)X線片、關(guān)節(jié)超聲或磁共振檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0軟件，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料使用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，組間比較使用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)及百分?jǐn)?shù)描述，率的比較使用χ2檢驗(yàn)，敏感性和特異性比較采用McNemar檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入關(guān)節(jié)炎患者325例，其中男性98例(30.15%)，女性227例(69.85%)，年齡16～85歲，平均年齡(47.53±14.44)歲，中位病程5(2, 8)個(gè)月。最終診斷為ERA患者236例(72.62%)，非ERA患者89例(27.38%)。非ERA患者中骨關(guān)節(jié)炎23例(25.84%)，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎18例(20.22%)，未分化關(guān)節(jié)炎16例(17.98%)，脊柱關(guān)節(jié)炎11例(12.36%)，干燥綜合征8例(8.99%)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡3例(3.37%)，血管炎3例(3.37%)，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎3例(3.37%)，其他疾病4例(4.50%)。ERA組和非ERA組患者臨床資料比較情況見表1。參照文獻(xiàn)[4]按病程劃分為病程≤3月和病程≤6月，患者臨床資料見表2，兩組各項(xiàng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 ERA組和非ERA組臨床資料比較Table 1 Clinical charasteristics of ERA and non-ERA patients

表2 病程≤3月和病程≤6月關(guān)節(jié)炎患者臨床資料比較Table 2 Clinical charasteristics of patients with arthritis whose disease duration ≤3 months and ≤6 months

2.2 入選患者符合3種分類標(biāo)準(zhǔn)的情況

236例ERA患者中符合ERA標(biāo)準(zhǔn)206例(87.29%)，符合2010年ACR/EULAR標(biāo)準(zhǔn)201例(85.17%)，符合1987年ACR標(biāo)準(zhǔn)143例(60.59%)。符合ERA標(biāo)準(zhǔn)且符合2010年ACR/EULAR標(biāo)準(zhǔn)191例(80.93%)，符合ERA標(biāo)準(zhǔn)且符合1987年ACR標(biāo)準(zhǔn)139例(58.89%)，符合1987年ACR標(biāo)準(zhǔn)且符合2010年ACR/EULAR標(biāo)準(zhǔn)132例(55.9%)， 3種標(biāo)準(zhǔn)均符合132例(55.93%)。

2.3 3種標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性比較

ERA標(biāo)準(zhǔn)的敏感性高于1987年ACR標(biāo)準(zhǔn)(χ2=43.641，P<0.001)，與2010年ACR/EULAR標(biāo)準(zhǔn)相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.446，P=0.593)。2010年ACR/EULAR標(biāo)準(zhǔn)特異性高于1987年ACR標(biāo)準(zhǔn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=36.06，P<0.001)。ERA標(biāo)準(zhǔn)特異性略低于1987年ACR標(biāo)準(zhǔn)(χ2=4.891，P=0.027)，與2010年ACR/EULAR標(biāo)準(zhǔn)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.044，P=1.000，表3)。

在病程≤3個(gè)月的關(guān)節(jié)炎患者中，ERA標(biāo)準(zhǔn)和2010年ACR/EULAR標(biāo)準(zhǔn)的敏感性均高于1987年ACR標(biāo)準(zhǔn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.131，P=0.008和χ2=5.282，P=0.022)，特異性比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.258，P=0.056和χ2=4.163，P=0.118)。ERA標(biāo)準(zhǔn)和2010年ACR/EULAR標(biāo)準(zhǔn)的敏感性(χ2=0.220，P=0.755)和特異性(χ2=0.122，P=0.727)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (表4)。

在病程≤6個(gè)月的關(guān)節(jié)炎患者中，ERA標(biāo)準(zhǔn)和2010年ACR/EULAR標(biāo)準(zhǔn)的敏感均性高于1987年ACR標(biāo)準(zhǔn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=22.015，P<0.001 和χ2=14.56，P<0.001)， 特異性比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.143，P=0.143和χ2=1.365，P=0.243)。ERA標(biāo)準(zhǔn)和2010年ACR/EULAR標(biāo)準(zhǔn)的敏感性(χ2=0.473，P=0.491)和特異性(χ2=0.100，P=0.752)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (表5)。

2.4 不同分類標(biāo)準(zhǔn)的一致性比較

3種不同的分類標(biāo)準(zhǔn)與臨床最終診斷的一致性比較見表6。3種標(biāo)準(zhǔn)與臨床診斷存在一致性，其中ERA標(biāo)準(zhǔn)與臨床診斷、2010年ACR/EULAR標(biāo)準(zhǔn)與臨床診斷的一致性較好(Kappa>0.6)。

3種分類標(biāo)準(zhǔn)之間的一致性比較結(jié)果見表7。3種分類標(biāo)準(zhǔn)間存在一致性，其中ERA標(biāo)準(zhǔn)與2010年ACR/EULAR標(biāo)準(zhǔn)間的一致性較好(Kappa=0.836)。

表3 關(guān)節(jié)炎患者中3種分類標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性Table 3 Sensitivity and specificity of 3 classification criterias in patients with arthritis

表4 病程≤3個(gè)月關(guān)節(jié)患者中3種分類標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性Table 4 Sensitivity and specificity of 3 classification criterias in arthritis patients with disease duration ≤3 months

表5 病程≤6個(gè)月關(guān)節(jié)炎患者中3種分類標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性Table 5 Sensitivity and specificity of 3 classification criterias in arthritis patients with disease duration ≤6 months

表6 臨床診斷與3種分類標(biāo)準(zhǔn)的一致性比較Table 6 Comparision of consistency between clinical diagnosis and 3 classification criterias

3 討論

由于缺乏臨床實(shí)驗(yàn)室的金標(biāo)準(zhǔn)，所以ERA的診斷一直是臨床的挑戰(zhàn)。既往臨床上一直沿用1987年ACR的分類標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于診斷的特異性較高，但對(duì)于疾病早期識(shí)別缺乏敏感性。有研究表明，在病程≤1年的ERA患者中，1987年ACR標(biāo)準(zhǔn)的敏感性僅為39.1%[5]。2010年ACR/EULAR分類標(biāo)準(zhǔn)的提出有利于識(shí)別ERA，以便早期給予干預(yù)，該標(biāo)準(zhǔn)總體敏感性為82%，特異性為61%[6]。在之后多項(xiàng)臨床驗(yàn)證中2010年ACR/EULAR標(biāo)準(zhǔn)被證實(shí)敏感性較1987年ACR標(biāo)準(zhǔn)有較大提高，且由于使用了炎性指標(biāo)、抗CCP等條件，其特異性無明顯下降，但2010年ACR/EULAR標(biāo)準(zhǔn)在病程3個(gè)月內(nèi)的極早期關(guān)節(jié)炎中，易造成疾病的過度診斷[7-8]。2012年，國內(nèi)專家通過多中心、大樣本的調(diào)查，對(duì)ERA的臨床、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行研究，篩選出對(duì)診斷ERA敏感性和特異性較高的指標(biāo)，提出了ERA分類標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)在ERA中的敏感性為84.4%，特異性為87.4%[1]，敏感性高于1987年ACR標(biāo)準(zhǔn)，葉華等[4]隨后對(duì)該標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了前瞻性的臨床驗(yàn)證，在病程<1年的關(guān)節(jié)炎患者中，ERA標(biāo)準(zhǔn)敏感性(76.7%)高于1987年標(biāo)準(zhǔn)(51.7%)，特異性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在極早期(病程≤3月)的關(guān)節(jié)炎中，ERA標(biāo)準(zhǔn)敏感性仍高于1987年ACR標(biāo)準(zhǔn)(67.4%)，與2010年ACR/EULAR標(biāo)準(zhǔn)比較敏感性與特異性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表7 3種分類標(biāo)準(zhǔn)間的一致性比較Table 7 Comparision of consistency among 3 classification criterias

本研究在新疆選擇4家中心對(duì)ERA標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床驗(yàn)證，結(jié)果顯示ERA標(biāo)準(zhǔn)的敏感性為87.3%，特異性為84.3%，敏感性略高于葉華等[4]研究結(jié)果(76.7%)，特異性相似。2010年ACR/EULAR標(biāo)準(zhǔn)敏感性為85.2%，特異性為86.5%，1987年ACR標(biāo)準(zhǔn)敏感性為60.6%，特異性為94.4%，略高于既往文獻(xiàn)報(bào)道[4,6]。分析原因可能與患者群的選擇和診斷標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定有關(guān)。本研究對(duì)3種分類標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性進(jìn)行了比較，進(jìn)一步證實(shí)了ERA標(biāo)準(zhǔn)與2010年ACR/EULAR標(biāo)準(zhǔn)敏感性相當(dāng)，均高于1987年ACR標(biāo)準(zhǔn)，且特異性比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在病程≤6個(gè)月及病程≤3個(gè)月的關(guān)節(jié)炎患者中，ERA標(biāo)準(zhǔn)較1987年ACR標(biāo)準(zhǔn)相比仍有較高的敏感性，且特異性無明顯降低。在不同病程分組中ERA標(biāo)準(zhǔn)敏感性和特異性變化比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明ERA標(biāo)準(zhǔn)在早期、極早期關(guān)節(jié)炎中，仍可以較好地識(shí)別出RA患者，且在臨床應(yīng)用中，ERA標(biāo)準(zhǔn)僅有5個(gè)條目，滿足其中3條即可診斷[2]，較2010年ACR/EULAR標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)分系統(tǒng)更為簡(jiǎn)潔。

目前RA診斷仍無真正的金標(biāo)準(zhǔn)，診斷金標(biāo)準(zhǔn)的不同使得分類標(biāo)準(zhǔn)在敏感性和特異性結(jié)果上存在10%左右的差異[7]。本研究在確定RA的方法選擇上借鑒了文獻(xiàn)[6]中報(bào)道的國際上常用的方式。本研究中一致性檢驗(yàn)Kappa值表明，目前這3種分類標(biāo)準(zhǔn)與臨床診斷存在一致性，其中ERA標(biāo)準(zhǔn)、2010年ACR/EULAR與臨床診斷一致性略高于1987年ACR標(biāo)準(zhǔn)，一致性較低的原因考慮可能因?yàn)椴煌姆椒ň嬖谝欢ň窒扌?，而且易受到醫(yī)生主觀認(rèn)識(shí)的影響，從而會(huì)影響研究數(shù)據(jù)。3種分類標(biāo)準(zhǔn)間的一致性比較結(jié)果提示ERA標(biāo)準(zhǔn)與2010年ACR/EULAR標(biāo)準(zhǔn)間一致性較好，表明ERA標(biāo)準(zhǔn)在臨床診斷ERA中的應(yīng)用與2010年ACR/EULAR標(biāo)準(zhǔn)差別不大。

本研究仍存在一些問題，大部分確診ERA患者臨床癥狀較典型，另外也有患者在就診前可能已在其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)非正規(guī)治療而影響疾病的真實(shí)過程，從而影響最終分析結(jié)果，可能是造成本研究中部分結(jié)果與既往文獻(xiàn)存在差異的原因之一。

綜上，ERA分類標(biāo)準(zhǔn)的推出需要在不同人群中進(jìn)行驗(yàn)證，本研究在新疆地區(qū)通過多中心驗(yàn)證，證實(shí)ERA的標(biāo)準(zhǔn)較1987年ACR標(biāo)準(zhǔn)敏感性更高，與2010年ACR/EULAR標(biāo)準(zhǔn)敏感性相當(dāng)，且特異性無差異，利于識(shí)別ERA，且臨床應(yīng)用更為便捷。