王 芳 徐 濤

糖尿病已成為我國主要慢性病之一，其后期最嚴(yán)重的和最常見的并發(fā)癥就是糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)，該病其病理和病因尚不明確，也沒有特效治療藥物，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致死亡。近年來中醫(yī)藥尤其是腎康注射液治療DN越來越受到重視，雖然目前己有8篇Meta分析討論了腎康注射液治療DN，但其納入的文獻(xiàn)老舊、納入標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)格、沒有進(jìn)行安全性相關(guān)評(píng)價(jià)，因此，為進(jìn)一步明確腎康注射液治療糖尿病腎病患者的有效性及安全性，本研究在廣泛收集文獻(xiàn)并嚴(yán)格篩選的基礎(chǔ)上，對腎康注射液治療DN有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為腎康注射液的臨床應(yīng)用提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略在萬方、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普和Medline、Embase、Pubmed、Cochrane library數(shù)據(jù)庫，分別以“腎康注射液 and 糖尿病腎病”和“Shenkang injection & Diabetic nephropathy or Diabetic kidney disease or DN or DKD”為檢索詞，檢索建庫至2019年12月31日的所有文獻(xiàn)。

1.2 研究類型在國內(nèi)外期刊公開發(fā)表的采取隨機(jī)對照設(shè)計(jì)方案的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)。

1.3 研究對象符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年)》[1]中DN的診斷標(biāo)準(zhǔn)者和原發(fā)病不限的所有DN患者。

1.4 干預(yù)措施療程4×7 d，對照組使用常規(guī)綜合治療(不限制給藥方案)，試驗(yàn)組在對照組的基礎(chǔ)上使用靜脈滴注腎康注射液100 ml，每日1次。

1.5 結(jié)局指標(biāo)24小時(shí)尿蛋白定量(24-hour urine protein quantification, 24 h-UTP)、尿微量白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate， UAER)、血肌酐(serum creatinine, Scr/Cr)、尿素氮(urea nitrogen,BUN)和總有效率中的一項(xiàng)或多項(xiàng)。

1.6 排除標(biāo)準(zhǔn)①非RCT研究；②無法獲得全文的研究；③未隨機(jī)RCT研究；④治療采用替代療法；⑤試驗(yàn)組使用腎康注射液不是100 ml、每天1次靜脈滴注的；⑥試驗(yàn)組使用了除腎康注射液以外的對照組沒有的藥物或處理措施的研究；⑦療程不是28 d；⑧不能提取所需數(shù)據(jù)；⑨有明顯錯(cuò)誤。

1.7 數(shù)據(jù)提取使用Excel表記錄第一作者和發(fā)表時(shí)間，收集樣本量、各組人數(shù)、男女比例、平均年齡、干預(yù)措施、藥物用法用量、療程、有效例數(shù)、總有效率、UAER、24 h-UTP、Scr/Cr、BUN和不良反應(yīng)(adverse reaction,ADR)例數(shù)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用RevMan 5.3.5進(jìn)行Meta分析。使用比值比(RR)及其95%CI對計(jì)數(shù)資料進(jìn)行分析，使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95%CI對計(jì)量資料進(jìn)行分析。各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性使用χ2進(jìn)行分析，P>0.1且I2<50%的使用固定效應(yīng)模型分析；其余若各研究間無明顯臨床異質(zhì)性差異，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并謹(jǐn)慎解釋結(jié)果。使用漏斗圖對發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初篩文獻(xiàn)493篇，查重并排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后最終納入17篇。流程圖見圖1，納入文獻(xiàn)的基本情況見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入研究的基本信息

續(xù)表1 納入研究的基本信息

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果納入的17篇RCTs中，11篇未明確隨機(jī)方法，5篇使用隨機(jī)數(shù)字分組，1篇使用計(jì)算機(jī)隨機(jī)分組；所有文獻(xiàn)均未對分配方案隱藏及盲法進(jìn)行描述，所有研究結(jié)果數(shù)據(jù)完整，無退出/失訪人數(shù)。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率共納入8篇研究，有696名患者，其中腎康注射液組350例，常規(guī)治療組346例。異質(zhì)性檢驗(yàn)中I2=2%，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，Meta分析結(jié)果顯示合并效應(yīng)值RR=1.28(1.18，1.38)，Z=6.21，P<0.00001。見圖2。

圖2 腎康注射液對比常規(guī)綜合治療DN臨床有效率Meta分析森林圖

2.3.2 對尿微蛋白排泄率的影響有9篇研究報(bào)道了尿微蛋白排泄率，共有809名患者，其中腎康注射液組405例，常規(guī)治療組404例。異質(zhì)性檢驗(yàn)中I2=83%，通過查看原文，發(fā)現(xiàn)應(yīng)為基礎(chǔ)治療方法和檢驗(yàn)方法差異所致，但是原文并未提供詳細(xì)的基礎(chǔ)治療方法及檢驗(yàn)方法，遂應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，Meta分析結(jié)果顯示合并效應(yīng)值SMD=-1.27(-1.70，-0.84)，Z=5.81，P<0.00001。見圖3。

圖3 腎康注射液對比常規(guī)治療DN臨床尿微蛋白排泄率Meta分析森林圖

2.3.3 對24 h尿蛋白定量的影響有9篇研究報(bào)道了24 h尿蛋白定量，共有832名患者，其中腎康注射液組419例，常規(guī)治療組413例。異質(zhì)性檢驗(yàn)中，I2=95%，通過審查原文，發(fā)現(xiàn)應(yīng)為基礎(chǔ)治療方法和檢驗(yàn)方法的差異所導(dǎo)致，但是原文并未提供詳細(xì)的基礎(chǔ)治療方法及檢驗(yàn)方法，遂應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，Meta分析結(jié)果顯示合并效應(yīng)值SMD=-1.40(-1.97，-0.83)，Z=4.82，P<0.00001。見圖4。

圖4 腎康注射液對比常規(guī)治療DN臨床24 h尿蛋白定量Meta分析森林圖

2.3.4 對血尿素氮的影響有11篇研究報(bào)道了血尿素氮，共有982名患者，其中腎康注射液組495例，常規(guī)治療組487例。異質(zhì)性檢驗(yàn)中，I2=82%，通過審查原文，發(fā)現(xiàn)應(yīng)為基礎(chǔ)治療方法和檢驗(yàn)方法的差異所導(dǎo)致，但是原文并未提供詳細(xì)的基礎(chǔ)治療方法和檢驗(yàn)方法，遂應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，Meta分析結(jié)果顯示合并效應(yīng)值SMD=-0.88(-1.20，-0.56)，Z=5.39，P<0.00001。見圖5。

圖5 腎康注射液對比常規(guī)治療DN臨床血尿素氮Meta分析森林圖

2.3.5 對血肌酐的影響有12篇研究報(bào)道了血肌酐，共有1078名患者，其中腎康注射液組547例，常規(guī)治療組531例。異質(zhì)性檢驗(yàn)中，I2=92%，通過審查原文，發(fā)現(xiàn)應(yīng)為基礎(chǔ)治療方法和檢驗(yàn)方法的差異所導(dǎo)致，但是原文并未提供詳細(xì)的基礎(chǔ)治療方法，遂應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，Meta分析結(jié)果顯示合并效應(yīng)值SMD=-1.06(-1.54，-0.59)，Z=4.36，P<0.00001。見圖6。

圖6 腎康注射液對比常規(guī)治療DN臨床血肌酐Meta分析森林圖

2.3.6 不良反應(yīng)17篇文獻(xiàn)中只有8篇提及了不良反應(yīng)，且8篇文獻(xiàn)中，有4篇不良反應(yīng)發(fā)生率為0，其余4篇文獻(xiàn)報(bào)道了腎康注射液治療過程中共發(fā)生了16例不良反應(yīng)，發(fā)生率為7.21%。

2.4 發(fā)表偏倚分析對納入研究的文獻(xiàn)使用 Revman 5.3.5軟件作漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚性分析，結(jié)果如圖7所示，從圖中可以看出，圖形基本呈對稱狀分布，說明無明顯的發(fā)表偏倚。

圖7 腎康注射液對比常規(guī)治療糖尿病腎病臨床有效率發(fā)表偏倚評(píng)估漏斗圖

3 討論

上述分析結(jié)果顯示，常規(guī)綜合治療聯(lián)合腎康注射液治療糖尿病腎病的總有效率、UAER、24 h-UTP、Scr/Cr、BUN等相較于單純常規(guī)治療，無論DN基于何種原發(fā)疾病、何種分期均有所改善。不良反應(yīng)比較輕微，且停藥后可以迅速恢復(fù)，因此可以認(rèn)為靜脈滴注腎康注射液是安全有效的。

通過本Meta分析，我們可以看出：國內(nèi)RCT試驗(yàn)設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn)，存在一定的缺陷，如缺乏具體的隨機(jī)方法、沒有進(jìn)行雙盲和分配隱藏、沒有設(shè)置隨訪等等導(dǎo)致這次研究所納入的RCT研究質(zhì)量不高，所以該系統(tǒng)評(píng)價(jià)未能全面地反映腎康注射液的臨床真實(shí)療效，這就提示我們在做RCT研究時(shí)，需要更加科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)，這樣才能得出可靠的結(jié)果，為臨床用藥提供堅(jiān)實(shí)可靠的科學(xué)證據(jù)，才能促進(jìn)中醫(yī)藥走向世界。

綜上所述，根據(jù)目前國內(nèi)外的研究結(jié)果表明，常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合腎康注射液治療糖尿病腎病具有一定的療效，不增加不良反應(yīng)。但由于本研究中符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)質(zhì)量有限，因此有必要開展更多高質(zhì)量的RCT研究來佐證其有效性和安全性。