由春梅 孫文靜 黃流清 方琪

(1海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200438；2蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)

腦淀粉樣血管病(CAA)是一個(gè)年齡相關(guān)的腦小血管病，此病有反復(fù)腦出血等風(fēng)險(xiǎn)，雖經(jīng)治療會(huì)遺留肢體癱瘓、智能下降等影響其生活質(zhì)量，嚴(yán)重可危及生命。目前此病具體發(fā)病機(jī)制不詳，主要考慮與β-淀粉樣蛋白(Aβ)生成過(guò)多、清除障礙有關(guān)，臨床表現(xiàn)多樣，如短暫性局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)作，易誤診為短暫性腦缺血發(fā)作，但兩者治療上截然不同，如果對(duì)CAA患者進(jìn)行抗血栓治療，增加其腦出血風(fēng)險(xiǎn)，故臨床上有必要對(duì)其進(jìn)行識(shí)別，且其影像學(xué)磁共振成像(MRI)上有多種表現(xiàn)，診斷主要是依靠改良Boston標(biāo)準(zhǔn)，治療上權(quán)衡利弊應(yīng)用抗血小板聚集、他汀類(lèi)藥物，本文主要介紹其多種臨床表現(xiàn)、影像特征、治療，擬提高臨床醫(yī)生對(duì)其識(shí)別。

1 發(fā)病機(jī)制

CAA特征是Aβ沉積在皮層和軟腦膜血管管壁上，主要累及小、中動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、靜脈〔1〕,CAA最初發(fā)生在腦膜血管上〔2〕，而阿爾茨海默病(AD)是Aβ沉積在腦實(shí)質(zhì)上，β-淀粉樣前體蛋白被蛋白水解酶切割產(chǎn)生Aβ，AD主要產(chǎn)生Aβ42，而CAA主要產(chǎn)生Aβ40。CAA根據(jù)Aβ沉積位置，分為CAA 1型和 2型，2型更常見(jiàn)，1型Aβ沉積在皮層的毛細(xì)血管、軟腦膜和皮層的動(dòng)脈、小動(dòng)脈、靜脈、小靜脈，2型無(wú)Aβ沉積在皮層毛細(xì)血管，CAA 1型和載脂蛋白(Apo)Eε4 等位基因相關(guān)，CAA 2型和ApoEε2等位基因相關(guān)〔3〕。但Matsuo等〔4〕研究未發(fā)現(xiàn)CAA 1型和2型與ApoE等位基因相關(guān)。

1.1遺傳性CAA CAA分為遺傳性和散發(fā)性，遺傳性CAA發(fā)病年齡早，目前發(fā)現(xiàn)遺傳性CAA〔5〕有遺傳性腦出血伴淀粉樣變性dutch 型(HCHWA-D)、Icelandic型、Italian型等，HCHWA-D是常染色體顯性遺傳性疾病，由21號(hào)染色體淀粉樣前體蛋白基因的點(diǎn)突變(Glu693Gln 突變)引起；冰島型是2號(hào)染色體上半胱氨酸蛋白酶抑制劑C基因突變(Glu693Gly)；意大利型是Aβ22的位置上Glu693Lys突變引起。

1.2散發(fā)性CAA 具體發(fā)病機(jī)制未明，目前研究主要與Aβ生成過(guò)多、清除障礙有關(guān)。

1.2.1Aβ生成過(guò)多 在CAA發(fā)病較早的患者中，可能是淀粉樣前體蛋白變異或重復(fù)，導(dǎo)致Aβ在軟腦膜血管壁過(guò)度生成和沉積。Keable等〔6〕研究顯示巢蛋白2隨著年齡的增加而增加，而在CAA患者中減少，巢蛋白2能夠抑制Aβ聚集〔7〕。有研究顯示Aβ最初沉積在動(dòng)脈中膜基底膜，首先替代平滑肌細(xì)胞，然后替代結(jié)締組織，由局部替代全部，Aβ逐漸累及整個(gè)動(dòng)脈壁〔6〕。

1.2.2Aβ清除障礙 腦部沒(méi)有淋巴血管，腦部的液體和可溶性物質(zhì)通過(guò)毛細(xì)血管和動(dòng)脈的基底膜排出到蛛網(wǎng)膜下腔和頸部淋巴結(jié)，沿動(dòng)脈軟膜-神經(jīng)膠質(zhì)構(gòu)成的基底膜通過(guò)腦脊液向?qū)?cè)流入腦實(shí)質(zhì)。提示中腦動(dòng)脈軟膜-神經(jīng)膠質(zhì)構(gòu)成的基底膜較厚，允許更多的蛛網(wǎng)膜下腔中物質(zhì)向?qū)?cè)流入腦實(shí)質(zhì)〔8〕。并且該過(guò)程取決于星形膠質(zhì)細(xì)胞終足上水通道蛋白4表達(dá)，該過(guò)程被稱(chēng)為溶質(zhì)以類(lèi)淋巴形式進(jìn)入腦實(shí)質(zhì),水通道蛋白4基因的缺失抑制了可溶性Aβ清除，表明該途徑可能從中樞神經(jīng)系統(tǒng)清除Aβ〔9〕。沿著血管和內(nèi)皮途徑的Aβ清除受損和細(xì)胞外Aβ降解失敗可能是CAA發(fā)病的關(guān)鍵〔10〕。

2 臨床表現(xiàn)

HCHWA-D患者多無(wú)腦血管病危險(xiǎn)因素，臨床特征是反復(fù)腦出血、認(rèn)知功能下降，首次腦出血后遠(yuǎn)期預(yù)后比散發(fā)性CAA更差〔11〕。CAA腦出血主要見(jiàn)于腦葉、皮質(zhì)、皮質(zhì)-皮質(zhì)下(包括小腦)的單發(fā)或多發(fā)性出血；隨著出血量大小、位置不同，臨床表現(xiàn)多樣，如無(wú)癥狀、癲癇、頭痛、一過(guò)性神經(jīng)癥狀、偏癱等，嚴(yán)重危及生命。但CAA和腔隙性腦梗死非典型相關(guān)〔12〕；CAA亦有神經(jīng)心理學(xué)損害〔13〕：最常見(jiàn)是感知速度、情節(jié)記憶、語(yǔ)義記憶、注意力、執(zhí)行功能及全部認(rèn)知障礙，可有人格改變、行為障礙和抑郁癥等精神癥狀。Wermer等〔14〕亦發(fā)現(xiàn)，CAA可累及多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，尤其是執(zhí)行功能、加工速度，且CAA患者在腦出血后更容易出現(xiàn)癡呆。短暫性局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)作(TFNEs),又稱(chēng)為淀粉樣發(fā)作，其臨床表現(xiàn)〔15〕可分為陽(yáng)性癥狀(閃光樣擴(kuò)散性感覺(jué)異常、單眼視物閃光感、視物不清或肢體抖動(dòng))和陰性癥狀(“短暫性腦缺血發(fā)作”樣突然發(fā)作的肢體無(wú)力、語(yǔ)言障礙或視力喪失)，上述癥狀在24 h內(nèi)完全緩解，除CAA外無(wú)其他原因可以解釋(如腦結(jié)構(gòu)損傷、顱外或顱內(nèi)血管狹窄等)。淀粉樣發(fā)作亦可表現(xiàn)為類(lèi)似晚發(fā)性偏頭痛，發(fā)作性視覺(jué)閃光、伴或不伴頭痛〔16〕。

3 影像學(xué)

MRI T2加權(quán)梯度回波(T2* GRE)和磁敏感加權(quán)成像(SWI)等對(duì)于CAA有重要診斷價(jià)值，影像學(xué)常表現(xiàn)為腦葉出血、皮層、皮層下微出血(CMBs)、皮層表面鐵沉積(cSS)、凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血(cSAH)、皮層微梗死(CMIs)、腦白質(zhì)高信號(hào)、半卵圓中心區(qū)血管周?chē)g隙擴(kuò)大等。van Rooden等〔17〕dutch型突變攜帶者進(jìn)行MRI征象與認(rèn)知的研究支持上述影像表現(xiàn)，出現(xiàn)CAA癥狀前患者微梗死和腦白質(zhì)高信號(hào)更為普遍，CAA癥狀患者在所有認(rèn)知領(lǐng)域表現(xiàn)較差。Wermer等〔14〕研究發(fā)現(xiàn)遺傳性CAA首要征像是MRI上腦白質(zhì)的病變、CMIs、枕部血管反應(yīng)性受損，新的非腦出血標(biāo)志物是MRI可見(jiàn)半卵圓中心血管周?chē)幌稊U(kuò)大、腦葉腔隙灶、皮層萎縮。

3.1CAA患者腦出血影像學(xué)表現(xiàn)

3.1.1腦出血 CAA患者在MRI T2*GRE或SWI表現(xiàn)為相應(yīng)的低信號(hào)病灶。CAA患者腦葉出血主要位于頂、枕葉〔18〕。蛛網(wǎng)膜下腔延伸和腦出血邊界不規(guī)則是CAA腦出血的常見(jiàn)影像特征〔19〕。

3.1.2CMBs 局灶性腦葉CMBs和cSS是CAA的特征性標(biāo)記。Jang 等〔20〕研究發(fā)現(xiàn)局灶性多腦葉CMBs和整個(gè)皮質(zhì)變薄獨(dú)立相關(guān)，而cSS主要與雙側(cè)額葉區(qū)域的皮質(zhì)變薄獨(dú)立相關(guān)。局灶性多腦葉CMBs與所有認(rèn)知領(lǐng)域受損相關(guān)，如注意、視覺(jué)空間、記憶和額葉執(zhí)行功能等，而CSS與注意力和額葉功能障礙相關(guān)。且CAA CMBs與高血壓致CMBs影像上不同，腦部中心灰質(zhì)微出血多見(jiàn)于晚期高血壓患者,Lee等〔21〕發(fā)現(xiàn)CAA中皮質(zhì)-皮質(zhì)下CMBs的數(shù)量高于晚期高血壓，晚期高血壓CMBs多見(jiàn)于顳枕葉，而CAA多見(jiàn)于頂葉。

3.1.3cSS 是CAA患者在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表層含鐵血黃素的沉積，在MRI T2 *GRE或SWI上表現(xiàn)為沿著腦溝線(xiàn)狀低信號(hào)，而cSS在SWI上表現(xiàn)比T2*GRE更廣泛、更顯而易見(jiàn)〔22〕。但是Pichler〔23〕發(fā)現(xiàn)正常老年人可能會(huì)有cSS，ApoEε2等位基因在cSS患者中更常見(jiàn)，cSS、淀粉樣蛋白正電子發(fā)射斷層掃描(PET)陽(yáng)性(增加的腦淀粉樣蛋白沉積)聯(lián)合ApoEε2基因型支持CAA。

3.1.4cSAH Calviere等〔24〕研究發(fā)現(xiàn)急性cSAH在液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)表現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)大腦凸面皮層腦溝的高信號(hào)，在T2*GRE具有相應(yīng)的低信號(hào)。而cSS在T2*GRE表現(xiàn)幕上腦溝兩側(cè)表面低信號(hào)，呈軌道狀外觀，F(xiàn)LAIR沒(méi)有相應(yīng)的高信號(hào)。cSS和急性cSAH的分布可分為局灶性(局限于≤3個(gè)腦溝)或播散性(≥4個(gè)腦溝)。急性cSAH在所有患者中都將逐漸演變成cSS。80%的TFNEs患者表現(xiàn)急性cSAH。Raposo等〔25〕研究發(fā)現(xiàn)cSAH患者主要表現(xiàn)為T(mén)FNEs，在 cSAH患者中cSS的發(fā)生率明顯高于腦出血患者。且cSS與急性cSAH獨(dú)立相關(guān)，提示cSAH可能參與CAA 中cSS的發(fā)病機(jī)制。

3.2CMIs K?vari等〔26〕研究發(fā)現(xiàn)CAA通常與枕葉CMIs相關(guān)。Niwa等〔27〕研究發(fā)現(xiàn)：在FLAIR和3D-雙反轉(zhuǎn)恢復(fù)(DIR)上，小的皮層高信號(hào)病變是CMIs的可能性大，在T2 *GRE和SWI上，小的低信號(hào)病變對(duì)應(yīng)的是CMBs。對(duì)10例CAA患者腦組織(5例診斷為AD伴CAA，3例路易體癡呆伴CAA，2例僅患CAA)檢查，發(fā)現(xiàn)在CAA患者中總共觀察到48個(gè)CMIs和6個(gè)腦葉CMBs。

3.3腦白質(zhì)病變 CAA患者在MRI T2、FLAIR序列皮質(zhì)下或腦室周?chē)踪|(zhì)高信號(hào)即腦白質(zhì)高信號(hào)。無(wú)論是否存在腦葉出血，腦后部白質(zhì)高信號(hào)分布已證實(shí)為CAA獨(dú)立預(yù)測(cè)因子〔28〕。

3.4血管周?chē)g隙擴(kuò)大 Charidimou等〔29〕研究發(fā)現(xiàn)在CAA腦出血患者在半卵圓中心血管周?chē)g隙擴(kuò)大更常見(jiàn)，且與腦葉CMBs和cSS相關(guān)，而基底節(jié)區(qū)血管周?chē)g隙擴(kuò)大占優(yōu)勢(shì)的患者與高血壓性動(dòng)脈病致腦出血相關(guān)。

CAA患者行PET檢查：淀粉樣蛋白示蹤劑可在體內(nèi)檢測(cè)到Aβ沉積，這種非創(chuàng)傷性方法可檢測(cè)CAA的分子標(biāo)記。淀粉樣蛋白PET顯像具有一定的診斷效用：如果是陰性有助于排除CAA，但如果是陽(yáng)性的，與早期AD的區(qū)別是有難度的〔30〕。

4 腦脊液標(biāo)志物

CAA可能由于腦組織中Aβ清除受損而產(chǎn)生，故有學(xué)者以期待發(fā)現(xiàn)此病腦脊液中的分子生物標(biāo)志物。van Etten等〔31〕在HCHWA-D突變攜帶者未出現(xiàn)臨床癥狀之前發(fā)現(xiàn)腦脊液CSF Aβ40和Aβ42降低，提示在CAA發(fā)病早期，這兩種物質(zhì)沉積在血管管壁上，故CSF Aβ40和Aβ42可作為CAA臨床前生物標(biāo)志物。Renard等〔32〕研究發(fā)現(xiàn)可能或很可能CAA中Aβ42顯著低于對(duì)照組，但略高于AD組(差異不顯著)，CAA中Aβ40顯著低于AD，提示在臨床上Aβ40可能區(qū)別CAA和AD，CAA組t-tau和p-tau高于對(duì)照組，但低于AD組。一項(xiàng)系統(tǒng)檢索PubMed的meta分析〔33〕亦支持以上觀點(diǎn)，提示腦脊液中Aβ42、Aβ40、t-tau和p-tau可作為CAA分子標(biāo)志物，但需在大樣本CAA患者中深入研究。

5 診 斷

既往CAA診斷依靠清除的血腫、腦組織活檢、尸檢后，20世紀(jì)90年代出現(xiàn)了以影像為基礎(chǔ)的很可能CAA的Boston診斷標(biāo)準(zhǔn)。最初CAA的Boston診斷標(biāo)準(zhǔn)是在1995年提出的，在2001年Knudsen等〔34〕制定Boston診斷標(biāo)準(zhǔn)，是基于腦葉、皮質(zhì)或皮質(zhì)-皮質(zhì)下腦葉出血、cSS的特征，在2010年Linn等〔35〕提出CAA修訂Boston診斷，目前一直在用的都是這個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)。Boston改良診斷標(biāo)準(zhǔn)是把皮質(zhì)表面鐵沉積引入到很可能和可能CAA診斷中，見(jiàn)表1。最近，LINCHPIN應(yīng)用CT特征和ApoE基因型來(lái)識(shí)別CAA腦出血，發(fā)現(xiàn)CAA與蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦內(nèi)出血伴有指狀突起、ApoEε4相關(guān)，且這三項(xiàng)對(duì)CAA腦葉出血具有極好的預(yù)測(cè)力〔36〕，但需進(jìn)一步驗(yàn)證。

表1 2010年Boston改良診斷標(biāo)準(zhǔn)

6 治 療

迄今為止，沒(méi)有針對(duì)CAA特異性治療，很多抗Aβ免疫療法在AD患者中無(wú)效，可能是由于Aβ在腦血管排出途徑中沉積導(dǎo)致進(jìn)一步損傷血管、加重CAA〔9〕。目前CAA患者的長(zhǎng)期管理主要集中在血壓管理和避免抗血栓藥物(權(quán)衡利弊)，預(yù)防再發(fā)腦出血和癡呆〔12〕。 Block等〔37〕研究70%的腦梗死患者溶栓后出血證實(shí)為CAA患者，而對(duì)照組只有22%為CAA患者,嚴(yán)格控制高血壓可降低很可能CAA患者腦出血風(fēng)險(xiǎn)達(dá)77%，而CAA腦葉出血后應(yīng)用他汀藥物使臨床上再發(fā)腦出血的風(fēng)險(xiǎn)從14%增加到22%。但Reuter等〔38〕應(yīng)用APP23轉(zhuǎn)基因小鼠研究發(fā)現(xiàn)予以阿托伐他汀食物后短期腦微出血沒(méi)有增加，但沒(méi)有長(zhǎng)期服用阿托伐他汀的觀察。

綜上，應(yīng)重視CAA多種臨床表現(xiàn)及影像檢查技術(shù)選擇，避免易誤，在這類(lèi)腦血管病治療中需權(quán)衡利弊進(jìn)行抗栓治療，避免反復(fù)腦出血發(fā)生。