李瓊 于清揚 張泉

三叉神經(jīng)痛（trigeminal neuralgia，TN）是一種臨床常見的顱神經(jīng)疾病，以面部三叉神經(jīng)分布區(qū)反復(fù)劇烈性疼痛為特征，常見于40歲以上成人，女性多于男性[1]。根據(jù)發(fā)病機制，TN分為原發(fā)性TN和繼發(fā)性TN，其中神經(jīng)血管壓迫是原發(fā)性TN的常見原因，微血管減壓術(shù) （microvascular decompression，MVD）是其最主要的治療方法。MR擴散張量成像（DTI）不僅能夠顯示三叉神經(jīng)形態(tài)，還可以揭示三叉神經(jīng)和腦白質(zhì)纖維束的完整性改變。許多研究[2-3]已經(jīng)證實TN病人存在三叉神經(jīng)脫髓鞘和腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)改變，但是兩者之間的關(guān)系并不清楚。本研究旨在應(yīng)用基于興趣區(qū)（ROI）分析方法研究TN病人的三叉神經(jīng)改變，運用基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計分析（tract-based spatial statistics，TBSS）方法研究TN對于全腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的影響，并分析兩者之間的相關(guān)性，利于深入理解TN的發(fā)病機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2014年1月—2019年8月武警特色醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)外科收治的原發(fā)性TN病人30例作為TN組，全部病人均經(jīng)神經(jīng)外科醫(yī)師評估并計劃接受MVD手術(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合國際頭痛協(xié)會（International Headache Society，IHS）疾病分類標(biāo)準(zhǔn)第三版的原發(fā)性TN診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②病程超過1年；③無精神疾病、腦腫瘤、腦血管病、腦外傷及其他可引起腦白質(zhì)病變的全身性疾病；④無酗酒、毒品及其他藥物濫用史；⑤無MR檢查禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①MRI影像質(zhì)量不能滿足數(shù)據(jù)分析要求；②繼發(fā)性TN或接受過MVD手術(shù)的復(fù)發(fā)性TN；③妊娠期或哺乳期婦女；④患有其他疾病且正在接受藥物治療。TN組病人均為女性，年齡37～88歲，平均（58.3±10.4）歲，病程 1～29 年，平均（7.6±5.6）年；全部病人均為單側(cè)發(fā)病，其中右側(cè)發(fā)病15例、左側(cè)15例。然后，收集與TN組年齡和性別相匹配的健康志愿者30例組成正常對照組，均為女性，年齡 37～88 歲，平均（58.0±10.5）歲，TN 組與對照組之間年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.822，P=0.074）。于MRI檢查前記錄病人的視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）[5]以評價面部疼痛程度，TN 組的 VAS 評分為 2～10 分，平均（5.3±2.8）分。30 例 TN病人均在MRI檢查后2周內(nèi)接受了MVD手術(shù)，術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)病人責(zé)任血管為小腦上動脈20例、小腦上動脈和巖靜脈4例、小腦前下動脈3例、巖靜脈2例、小腦上動脈和小腦前下動脈1例。

1.2 設(shè)備與方法 采用SIEMENS Magnetom Verio 3.0 T超導(dǎo)型MR設(shè)備，12通道頭部線圈。全部病人行常規(guī)頭顱MRI、三叉神經(jīng)及全腦DTI掃描，常規(guī)頭顱MRI序列包括橫斷面和矢狀面T1WI、橫斷面T2WI、冠狀面液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）。DTI掃描采用自旋回波-回波平面成像（SE-EPI），三叉神經(jīng)DTI掃描參數(shù)：TR 5 000 ms，TE 95 ms，F(xiàn)OV 230 mm×230 mm，矩陣 128×128，重建矩陣 256×256，體素大小 1.8 mm×1.8 mm×2.0 mm，翻轉(zhuǎn)角 90°，層厚 2 mm，層間距0 mm，并行采集因子為2，激勵次數(shù)為4，采集30個擴散敏感梯度非共線方向（b=1 000 s/mm2），同時采集無擴散加權(quán)影像（b=0 s/mm2）；全腦DTI掃描參數(shù)：TR 8 000 ms，TE 95 ms，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，矩陣 128×128，重建矩陣 256×256，體素大小 2 mm×2 mm×3 mm，翻轉(zhuǎn)角 90°，層厚 3 mm，層間距0 mm，并行采集因子為2，激勵次數(shù)為4，采集64個擴散敏感梯度非共線方向（b=1 000 s/mm2），同時采集無擴散加權(quán)影像（b=0 s/mm2）。

1.3 三叉神經(jīng)DTI參數(shù)測量 在SIEMENS工作站（Syngo MultiModality Workplace）內(nèi)應(yīng)用 Neuro 3D軟件進(jìn)行后處理。在顯示雙側(cè)三叉神經(jīng)走行的最佳層面上，于病人三叉神經(jīng)腦池段根部放置矩形興趣區(qū)（ROI），測量各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）、平均擴散系數(shù)（mean diffusivity，MD）、軸向擴散系數(shù)（axial diffusivity，AD）和徑向擴散系數(shù)（radial diffusivity，RD），每個ROI均測量2次并取平均值。對照組測量左側(cè)和右側(cè)三叉神經(jīng)DTI參數(shù)值，取測量平均值。

1.4 全腦DTI數(shù)據(jù)處理 全腦DTI分析設(shè)置左側(cè)為患側(cè)，右側(cè)為健側(cè)，故將所有右側(cè)TN病人的全腦DTI數(shù)據(jù)先沿中軸線翻轉(zhuǎn)至左側(cè)，以避免側(cè)別因素對全腦DTI分析結(jié)果的影響。使用MRIcron軟件將DTI數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為4D NIFTI格式，然后進(jìn)行如下處理：①預(yù)處理：運用FSL 5.0軟件（FMRIB Software Library，http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl） 對圖像進(jìn)行渦流校正和去除頭皮顱骨，繪制每位受試者FA圖；②圖像配準(zhǔn)：將每位受試者的FA圖與FMRIB58-FA模板對齊后，非線性配準(zhǔn)到MNI標(biāo)準(zhǔn)空間模板上；③建立平均FA圖和平均FA骨架圖（閾值為0.2），將每位受試者的標(biāo)準(zhǔn)化FA圖分別投射到平均FA骨架圖上，分別對每位受試者的MD圖、AD圖和RD圖重復(fù)上述過程。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。采用單因素方差分析比較TN病人患側(cè)、健側(cè)及正常對照組間三叉神經(jīng)DTI參數(shù)差異，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗。采用FSL軟件的Randomize工具對骨架化的FA、MD、AD和RD圖進(jìn)行TN組與對照組之間的雙獨立樣本t檢驗和置換檢驗，隨機置換值為5 000次，使用整體錯誤率 （family wise error，F(xiàn)WE）方法及無閾值聚類增強（threshold-free cluster enhancement，TFCE）方法對結(jié)果進(jìn)行多重比較校正（P<0.05）。提取TN組和對照組之間有統(tǒng)計學(xué)差異腦區(qū)的DTI指標(biāo)均值，采用Pearson相關(guān)分析TN病人腦白質(zhì)DTI指標(biāo)改變與三叉神經(jīng)DTI指標(biāo)改變之間的相關(guān)性。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 TN組患側(cè)、健側(cè)及對照組的三叉神經(jīng)DTI參數(shù)比較

2 結(jié)果

2.1 TN組與對照組三叉神經(jīng)的DTI參數(shù)比較 TN組患側(cè)、健側(cè)與對照組之間的三叉神經(jīng)DTI指標(biāo)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）。其中，TN病人患側(cè)三叉神經(jīng)FA值低于健側(cè)和正常對照組 （均P<0.05），健側(cè)三叉神經(jīng)FA值也低于正常對照組（P<0.05）（圖 1、2）；TN 病人患側(cè)三叉神經(jīng) MD 值、AD值、RD值均高于健側(cè)和正常對照組（均P<0.05），健側(cè)三叉神經(jīng)MD值、AD值、RD值也高于正常對照組（均 P<0.05），詳見表 1。

2.2 TN組與對照組全腦TBSS對比分析 與正常對照組相比，體素水平分析顯示TN組健側(cè)前放射冠的FA值明顯減低 （P<0.05，TFCE及FWE校正）（圖3）。但是，體素水平分析未見兩組之間MD、AD和RD值顯著變化的腦區(qū)（P>0.05，TFCE及FWE校正）。

2.3 相關(guān)性分析 將TN病人患側(cè)三叉神經(jīng)的FA值、MD值、AD值、RD值分別與健側(cè)前放射冠FA值（0.427±0.057）進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示健側(cè)前放射冠FA值與患側(cè)三叉神經(jīng)FA值呈正相關(guān) （r=0.581，P=0.001）， 與 RD 值呈負(fù)相關(guān) （r=-0.389，P=0.033），但與 MD 值、AD 值無相關(guān)性（r=-0.256，P=0.172；r=-0.126，P=0.508）。

3 討論

圖1 正常志愿者女，55歲。橫斷面FA圖顯示雙側(cè)三叉神經(jīng)形態(tài)對稱，其中左側(cè)三叉神經(jīng)FA值為0.651（白箭頭），右側(cè)三叉神經(jīng)FA值為0.648（白箭）。

圖2 病人女，62歲，右側(cè)三叉神經(jīng)痛。橫斷面FA圖顯示患側(cè)三叉神經(jīng)明顯變細(xì)，F(xiàn)A值為0.412（白箭），健側(cè)三叉神經(jīng)FA值為0.533（白箭頭）。

圖3 全腦TBSS分析圖。A-C圖分別為矢狀面、冠狀面和橫斷面圖像，其中紅色簇表示TN病人與正常對照組腦白質(zhì)的FA值差異腦區(qū)，位于健側(cè)前放射冠（體素大小140），綠色表示全腦平均FA骨架。

1967年Jannetta等證實三叉神經(jīng)根部入腦橋處（root entry zone，REZ）的神經(jīng)血管壓迫是原發(fā)性TN的主要病因，并首次提出了MVD的理念[6]。原發(fā)性TN最常見的責(zé)任血管是小腦上動脈，其次為小腦前下動脈、小腦后下動脈和椎基底動脈等。三叉神經(jīng)腦池段受到鄰近血管搏動性壓迫，引起神經(jīng)纖維脫髓鞘和軸突并列，導(dǎo)致異位產(chǎn)生的自發(fā)神經(jīng)沖動向鄰近神經(jīng)纖維傳導(dǎo)，從而表現(xiàn)為面部三叉神經(jīng)分布區(qū)陣發(fā)性疼痛。MVD手術(shù)可以解除神經(jīng)血管壓迫，將脫髓鞘纖維與其他纖維分離開，使得疼痛癥狀得以快速緩解。DTI可以無創(chuàng)活體評價腦白質(zhì)纖維束的完整性，是MVD術(shù)前顯示三叉神經(jīng)纖維束損傷的唯一方法。本研究表明TN能夠影響病人的三叉神經(jīng)和腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性，且TN相關(guān)腦白質(zhì)損傷與三叉神經(jīng)脫髓鞘程度之間具有顯著相關(guān)性，進(jìn)一步提示了腦白質(zhì)損傷是TN繼發(fā)所致。

3.1 TN病人三叉神經(jīng)DTI參數(shù)變化 TN病人的DTI研究顯示癥狀側(cè)三叉神經(jīng)FA值減低，MD值、AD值和RD值升高，且癥狀側(cè)三叉神經(jīng)FA值與疼痛程度具有顯著相關(guān)性，提示神經(jīng)纖維脫髓鞘和軸索損傷是癥狀側(cè)三叉神經(jīng)的主要病理改變[7]。本研究中30例TN病人均經(jīng)MVD手術(shù)證實存在神經(jīng)血管壓迫，以小腦上動脈最為常見，占全部83.3%，其中5例為小腦上動脈和其他血管同時壓迫患側(cè)三叉神經(jīng)，與文獻(xiàn)[6]報道的小腦上動脈占全部責(zé)任血管的75%以上相一致。在本研究中，TN病人的患側(cè)三叉神經(jīng)FA值顯著低于健側(cè)和對照組，MD值、AD值和RD值顯著高于健側(cè)和對照組，與既往研究[2，7]的結(jié)果也基本一致。

3.2 TN病人腦白質(zhì)損傷DTI變化特點 周圍神經(jīng)損傷會導(dǎo)致人體感覺和運動功能異常，觸發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能可塑性改變。近年有研究[8-10]發(fā)現(xiàn)原發(fā)性TN病人不僅存在三叉神經(jīng)脫髓鞘，也存在大腦半球的灰白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變。DeSouza等[2]研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性TN病人的胼胝體、扣帶束、放射冠和上縱束等白質(zhì)纖維束的FA值顯著減低，MD值、AD值和RD值顯著升高。Wang等[11]研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性TN病人的全腦白質(zhì)骨架FA值減低2%、MD值升高1.7%，體素水平分析顯示胼胝體和放射冠存在廣泛的FA值減低。Liu等[12]研究認(rèn)為TN相關(guān)的腦白質(zhì)改變與脫髓鞘有關(guān)，表現(xiàn)為健側(cè)大腦半球白質(zhì)纖維束廣泛的FA值減低、RD值升高，并與VAS評分和病程長短具有相關(guān)性。Rutland等[13]首次應(yīng)用7 T MRI分析了TN病人的丘腦-軀體感覺束，研究發(fā)現(xiàn)癥狀側(cè)的丘腦-軀體感覺束FA值減低、MD值和RD值升高。Zhong等[9]應(yīng)用基于DTI的多變量模式分析研究發(fā)現(xiàn)，全腦白質(zhì)連接性指標(biāo)能夠準(zhǔn)確區(qū)分TN病人和正常志愿者，準(zhǔn)確度高達(dá)88%。因此，TN病人不僅存在廣泛的腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，而且腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變與疼痛感覺傳導(dǎo)有密切聯(lián)系。本研究應(yīng)用TBSS方法對30例TN病人和30例對照組進(jìn)行了全腦白質(zhì)骨架分析，研究發(fā)現(xiàn)TN病人的健側(cè)前放射冠FA值減低，與上述研究結(jié)果相符。

3.3 TN病人三叉神經(jīng)改變與腦白質(zhì)損傷的相關(guān)性 既往對于TN病人的腦白質(zhì)損傷是原發(fā)的還是繼發(fā)的尚不清楚。本研究結(jié)果顯示TN病人的前放射冠FA值減低，并且與患側(cè)三叉神經(jīng)FA值呈正相關(guān)，與患側(cè)三叉神經(jīng)RD值呈負(fù)相關(guān)。FA值反映水分子擴散運動的各向異性程度，而RD值反映白質(zhì)纖維束的髓鞘完整性。因此，這種相關(guān)性提示前放射冠損傷程度與三叉神經(jīng)脫髓鞘程度密切相關(guān)。放射冠分為前放射冠和后放射冠，是從內(nèi)囊發(fā)出與額頂葉皮質(zhì)區(qū)相連的放射狀白質(zhì)纖維束，主要負(fù)責(zé)大腦半球內(nèi)部的感覺信息傳導(dǎo)。于等[14]研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)原發(fā)性TN病人的FA值差異腦區(qū)主要位于右側(cè)前放射冠，且右側(cè)前放射冠FA值與VAS評分呈負(fù)相關(guān)。因此，本研究結(jié)果提示TN病人的腦白質(zhì)損傷屬于繼發(fā)性改變。

3.4 局限性 本研究主要有3方面不足：①為避免性別因素對研究結(jié)果的影響，本研究僅收集了女性TN病人，沒有對性別在TN相關(guān)腦結(jié)構(gòu)改變中的交互效應(yīng)進(jìn)行分析；②本研究未對病人接受藥物治療的用量和時間長短進(jìn)行評價，這些因素可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生影響；③本研究僅進(jìn)行了橫向研究，未進(jìn)行縱向研究，今后需要進(jìn)一步對MVD治療前后TN病人的三叉神經(jīng)和腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行對比分析。