劉夢超 王明哲 肖遙 王夢迪 沈存 趙文景

摘要?目的：總結(jié)基于“腎絡(luò)癥瘕”理論探討王耀獻(xiàn)教授治療慢性腎衰竭的用藥規(guī)律及其學(xué)術(shù)經(jīng)驗。方法：選取2013年12月至2017年12月王耀獻(xiàn)教授于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院門診診治慢性腎衰竭患者共270例，選取其首診處方共270首。通過關(guān)聯(lián)規(guī)則及復(fù)雜熵聚類等方法分析其用藥規(guī)律及組方特點。結(jié)果：本研究共納入處方270首，涉及藥物184種;通過關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法，將支持度設(shè)置為“81”，置信度為“0.8”，共得到常用藥物組合114個。選擇相關(guān)系數(shù)為8，懲罰系數(shù)為2，通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法，通過演化及進(jìn)一步聚類，獲得10個新處方。寒性藥、溫性藥、平性藥應(yīng)用最多，熱性藥最少。應(yīng)用味甘者次數(shù)最多，味苦、味辛、味咸、味酸者次之，味澀者最少。歸肝經(jīng)者最多，歸脾經(jīng)、腎經(jīng)次之，其次分別為歸胃、肺、心、膽、大腸、小腸、膀胱、心包、三焦等經(jīng)者。結(jié)論：通過數(shù)據(jù)挖掘方法客觀總結(jié)了王耀獻(xiàn)教授以“腎絡(luò)癥瘕理論”為核心，治療多樣化、個體化的用藥特點。

關(guān)鍵詞?腎絡(luò)癥瘕;中醫(yī)傳承輔助平臺; @ 王耀獻(xiàn);慢性腎衰竭;治療經(jīng)驗;用藥規(guī)律;關(guān)聯(lián)規(guī)則;網(wǎng)絡(luò)可視化

Abstract?Objective：To study the medication rules of professor WANG Yaoxian for chronic renal failure（CRF）based on the theory of miniature mass of renal collateral and to summarize the academic experience.Methods：A total of 270 first prescription by Prof.WANG Yaoxian for treating chronic renal failure were collected.The association rules，complex entropy clustering and other methods were used to analyze the medication rules and the characteristics of the prescriptions.Results：1）A total of 270 prescriptions were included，involving 184 drugs; 2）Through association rule mining，the support was set to“81”and the confidence was“0.8”.A total of 114 commonly used drug combinations were obtained.3）Choose a correlation coefficient of 8 and a penalty coefficient of 2.Through unsupervised entropy hierarchical clustering algorithm，through evolution and further clustering，10 new prescriptions are obtained.4）In terms of four qi，cold medicine，warm medicine and calm medicine are most used，and heat medicine is the least.5）In terms of the five flavors are concerned，those who use sweetness are the most frequently used，followed by bitter，bitter，salty，and sour，and those with astringent least.6）In terms of menstruation，the hepatic meridian is the most，followed by the spleen meridian and the kidney meridian，followed by the stomach，lung，heart，gallbladder，large intestine，small intestine，bladder，pericardium，and Sanjiao etc.Conclusion：The data mining method is used to objectively summarize the characteristics of Professor Wang Yaoxian′s treatment of diversified and individualized medication with“miniature mass of renal collateral”as the core.

Keywords?Miniature mass of renal collateral; TCM inheritance auxiliary platform; @ WANG Yaoxian; Chronic renal failure; Treatment experience; Laws of medication; Association rules; Visualization of network

中圖分類號：R249文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.17.013

慢性腎衰竭是各種慢性腎臟病引起的腎功能損害及與此相關(guān)的代謝紊亂和臨床癥狀組成的綜合征，屬中醫(yī)學(xué)“關(guān)格”“水腫”“癃閉”“虛勞”“溺毒”等范疇，其病往往累及多個臟腑，遷延日久，病癥繁雜，多屬本虛標(biāo)實[1-3]。王耀獻(xiàn)教授積累多年腎臟病診療經(jīng)驗，提出腎絡(luò)癥瘕理論為慢性腎臟病的核心病機(jī)，臨床療效卓著。我們整理王耀獻(xiàn)教授治療慢性腎衰竭首診方共270首，運用中醫(yī)傳承輔助平臺[4-5]（V2.5），分析其組方用藥規(guī)律，以期為中醫(yī)臨床治療慢性腎衰竭提供參考與思路。

1?資料與方法

1.1?一般資料

選取2013年12月至2017年12月王耀獻(xiàn)教授于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院門診診治慢性腎衰竭患者共270例，選取其首診處方共270首。其中男145例（53.7%），女125例（46.3%），平均年齡（53.65±14.21）歲，平均病程（100.54±96.84）個月，慢性腎臟病[6]（CKD）3期97例，CKD4期81例，CKD5期92例。

1.2?納入標(biāo)準(zhǔn)

符合2003全國中西醫(yī)結(jié)合腎病學(xué)術(shù)會議形成的《腎臟病診斷與治療及療效標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范》[7]中慢性腎衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡18～75歲。

1.3?排除標(biāo)準(zhǔn)?排除已進(jìn)入腎臟替代治療患者;或合并嚴(yán)重感染，心、腦、肺、血液等其他系統(tǒng)危重癥;或數(shù)據(jù)資料嚴(yán)重缺失或不準(zhǔn)確者。

1.4?數(shù)據(jù)分析

應(yīng)用軟件采用中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供的“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）”。數(shù)據(jù)錄入與審核，由專人將符合標(biāo)準(zhǔn)的處方錄入該系統(tǒng)，對藥物名稱進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范，錄入完成后由雙人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)審核，以確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性。

1.4.1?頻次統(tǒng)計?通過“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)V2.5”中“方劑分析”功能，將處方中每味藥物出現(xiàn)的頻次從高到低進(jìn)行排序。

1.4.2?組方規(guī)律分析?進(jìn)入“組方規(guī)律”分析模塊，通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，分析所得組合的組方規(guī)律，并實現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)可視化展示。

2?結(jié)果

2.1?用藥頻次?將納入的270首慢性腎衰竭首診處方進(jìn)行藥物頻次統(tǒng)計，共涉及中藥184種，其中頻次大于20的中藥共59種。見表1。

2.2?基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的慢性腎衰竭組方規(guī)律分析

通過關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法，將支持度設(shè)置為“81”，（表示至少有81首方劑中出現(xiàn)，占總處方數(shù)的30%），置信度0.8（表示關(guān)聯(lián)規(guī)則中，當(dāng)“->”左側(cè)藥物出現(xiàn)后，右側(cè)藥物或藥物組合出現(xiàn)的概率），共得到常用藥物組合114個，包含核心中藥12味，選取頻率較高的藥物組合進(jìn)行列舉如下。見表2、表3。藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則見表4，并將藥物之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)展示。見圖1。

2.3?基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析

在以上核心組合基礎(chǔ)上，選擇相關(guān)系數(shù)為8，懲罰系數(shù)為2，按其約束，通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法，演化出可聚類成新處方的藥物組合有10對。通過進(jìn)一步聚類，獲得10個新處方。見表5。

2.4?四氣、五味及歸經(jīng)統(tǒng)計?在所有處方用藥中，在中藥四氣方面，應(yīng)用寒性藥共1 446次（35.59%），溫性藥1 282次（31.55%），平性藥1 041次（25.62%），涼性藥272次（6.69%），熱性藥22次（0.54%）。見圖2。在五味方面，應(yīng)用味甘者次數(shù)最多，共2 490次，占40%，味苦者1 449次（23%）、味辛者1 044次（17%）次之，余分別為味咸者620次（10%），味酸者480次（8%），味澀者146次（2%）。見圖3。在藥物歸經(jīng)方面，歸肝經(jīng)者最多（2 601次，占24.96%），歸脾經(jīng)、腎經(jīng)次之，分別為1 690次（16.22%）、1 685次（16.17%），其次分別為歸胃、肺、心、膽、大腸、小腸、膀胱、心包、三焦等經(jīng)者。見圖4。

3?討論

王耀獻(xiàn)教授治療慢性腎衰竭的處方核心基于腎絡(luò)癥瘕理論，該理論基于中醫(yī)腎病的認(rèn)識、癥瘕聚散理論及絡(luò)病學(xué)說。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腎纖維化的病理進(jìn)程，王師認(rèn)為腎臟病的病機(jī)為外感或內(nèi)傷所致的人體正氣虧虛，或毒阻血脈，或氣虛血瘀，久病入絡(luò)，最終導(dǎo)致氣滯、水濕、血瘀及濁毒等實邪互結(jié)不通而形成“微型癥瘕”聚積于腎絡(luò)，進(jìn)而作為病理因素繼續(xù)損傷腎臟本身，以此惡性循環(huán)，終致各種腎臟疾病的形成[8-9]。王耀獻(xiàn)教授將“聚散”的古代哲學(xué)涵義延伸，認(rèn)為聚散消長失衡是腎絡(luò)癥瘕形成的核心病機(jī)[10]，常應(yīng)用消癥散結(jié)法治療慢性腎臟病，并創(chuàng)制和解聚散方（又名腎炎防衰液），方含生黃芪、當(dāng)歸、海藻、生牡蠣、穿山甲、熟地黃、大黃，以扶正活絡(luò)，消癥散結(jié)，和解聚散。

為了進(jìn)一步分析王耀獻(xiàn)教授辨治腎病的方藥規(guī)律，我們首先對270首慢性腎衰竭首診處方進(jìn)行頻數(shù)分析，其中頻次最多的前十味為生黃芪、三七、生牡蠣、海藻、川牛膝、鱉甲、紅花、茯苓、菟絲子、葛根。在關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中，三七、生黃芪、生牡蠣、海藻、紅花、川牛膝、菟絲子、葛根、鱉甲等出現(xiàn)頻率最高，核心組合為生黃芪、三七、鱉甲、生牡蠣、海藻、葛根、紅花、茯苓、川牛膝、菟絲子、車前子。其中，生黃芪、生牡蠣、海藻為和解聚散方原方主藥，在和解聚散方中生黃芪補(bǔ)氣扶正為君，生牡蠣、海藻軟堅散結(jié)為臣。原方中另一臣藥穿山甲現(xiàn)已棄用，多配伍三七、鱉甲、葛根、紅花等與山甲功用相類的藥物增軟堅活血消癥散結(jié)之力。目前，多項和解聚散方相關(guān)研究表明，該方可抑制過鞘氨醇激酶1-1磷酸鞘氨醇（SphK1/S1p）信號通路[11]，腎組織蛋白激酶C-βⅡ（PKC-βⅡ）的表達(dá)[12]，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)[13]，下調(diào)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）[11]、核因子-κB）[11，14]、腫瘤生長因子-β1（TGF-β1）[15]，減少結(jié)締組織生長因子（CTGF）、層粘連蛋白（LN）[16]、α-平滑肌肌動蛋白的（α-SMA）[17]的表達(dá)，以延緩腎纖維化的發(fā)展。亦有相關(guān)臨床研究亦證實其療效[18]。

王耀獻(xiàn)教授基于腎絡(luò)癥瘕理論的消癥散結(jié)法并非單一地軟堅散結(jié)、活血化瘀。腎絡(luò)微型癥瘕的形成是隨病情遷延，虛與實的陰陽演變，多種病理產(chǎn)物共同作用的結(jié)果，根據(jù)慢性腎臟病患者的病情，王師以和解聚散方為主，將辨病、辨證、辨證三者有機(jī)結(jié)合，采用扶正、開郁、活血、滌痰、利濕、清熱、軟堅、解毒等多種方法消癥散結(jié)。上述結(jié)果鮮明地體現(xiàn)和解聚散方在王師處方中的核心地位，同時我們發(fā)現(xiàn)在這些處方中共應(yīng)用多達(dá)184種中藥，體現(xiàn)了王師消癥散結(jié)法治療腎臟病的多樣性與個體化。

我們通過無監(jiān)督熵層次聚類方法，將王耀獻(xiàn)教授常用藥物組合歸納出10個新處方：其中方1（生牡蠣、三七、海藻、車前草）為和解聚散方加減，以祛邪為主，可活血利水軟堅散結(jié);方2（郁金、貓須草、蘇葉、百合）調(diào)氣開郁清熱利濕;方3（郁金、秦艽、金錢草、雞內(nèi)金）可清熱化濕利膽，可用于肝膽濕熱者;方4（桔梗、川芎、桃仁、川續(xù)斷）與方5（桔梗、桂枝、薤白、仙茅）均重視補(bǔ)益的同時通調(diào)氣血;方6（黃芩、菟絲子、紅花、車前子、覆盆子）為王耀獻(xiàn)教授常用五子衍宗丸加清熱活血之品;方7（黃芩、鱉甲、紅花、黨參、生黃芪、車前子、葛根）中葛根為其常用藥，可“解肌退熱，生津止渴，透疹，升陽止瀉，通經(jīng)活絡(luò)”，既可與芩連相伍清熱解表，又可與紅花、鱉甲等同用舒經(jīng)活絡(luò)，另予黨參、黃芪等扶正之品，加車前子以使邪有去路;方8（當(dāng)歸、豬苓、炒白術(shù)、川芎、桃仁）重在補(bǔ)氣活血以利水;方9（忍冬藤、秦艽、海金沙、萆薢）四藥可祛風(fēng)活血、清熱除濕，常用于痛風(fēng)患者;方10（白薇、石斛、赤芍、北沙參、知母）重在滋陰活血。除方1外重在祛邪外皆為攻補(bǔ)兼施，各方側(cè)重不同，體現(xiàn)慢性腎衰竭病證的復(fù)雜性與治療的多元化。

在用藥的四氣方面，王耀獻(xiàn)教授寒溫并用，應(yīng)用寒性藥、溫性藥、平性藥較多;熱性藥應(yīng)用最少，體現(xiàn)了其顧護(hù)腎陰，多以溫性藥物緩溫其陽，以避免藥物過熱過燥傷陰。在五味方面，基于腎病“本虛標(biāo)實”之本質(zhì)，以味甘補(bǔ)益和中者為多，重在扶正;味苦、味辛者次之，可泄邪、燥濕、發(fā)表、行氣血;味咸者可軟堅散結(jié)，為“腎絡(luò)癥瘕”理論中治以消癥散結(jié)法的重要組成部分;收斂固澀的酸味、澀味最少，以防邪留之弊。在應(yīng)用藥物的歸經(jīng)方面，以歸肝經(jīng)最多，脾、腎、胃、肺、心次之。多臟腑的功能失常參與了腎絡(luò)癥瘕的形成。王耀獻(xiàn)教授認(rèn)為肝為五臟之賊，肝失疏泄則不通，癥瘕聚則難散，需重視“從肝論治”腎臟病，肝腎關(guān)系密切，而“肝病最易延及它臟”及“肝郁諸病乃生”，肝腎同居下焦，母子相生，精血互生，生理上肝陰和腎陰相互滋養(yǎng)，病理上往往腎病及肝，肝病及腎，或肝腎同病。遣方用藥常用疏肝、柔肝、清肝、平肝之品，處方常予四逆散、四物湯、滋水清肝飲、天麻鉤藤飲等加減[19]。王耀獻(xiàn)教授在脾胃、心、肺方面根據(jù)病情從臟腑論治，同時提出在辨病-辨證-辨證的基礎(chǔ)上，早期重視“肺腎軸”[20]，中期重視“脾腎軸”，晚期還需重視“心腎軸”[21-23]等為不同時期臟腑辨證的用藥重點。

綜上所述，運用中醫(yī)傳承輔助軟件，基于“腎絡(luò)癥瘕”理論，通過客觀數(shù)據(jù)分析王耀獻(xiàn)教授治療慢性腎衰竭的方藥規(guī)律，列舉其常用方藥、組合，體現(xiàn)了王師用藥遣方以“腎絡(luò)癥瘕理論”為核心，治療多樣化、個體化的用藥特點，以期中醫(yī)藥治療慢性腎衰竭提供思路與經(jīng)驗。本研究的不足之處為樣本量有待進(jìn)一步擴(kuò)大，未進(jìn)行進(jìn)一步細(xì)化的疾病、證型、癥狀等用藥規(guī)律分析。王耀獻(xiàn)教授治驗頗豐，其經(jīng)驗有待進(jìn)一步的深入挖掘。

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（2019-08-12收稿?責(zé)任編輯：楊覺雄）