李丹丹 嚴(yán)美花 武曦藹 李平

摘要?目的：分析糖尿病腎臟疾?。―KD）與非糖尿病腎臟疾病（NDKD）鑒別的預(yù)測因素，歸納2型糖尿?。═2DM）合并慢性腎臟?。–KD）患者中成藥的用藥規(guī)律，為臨床鑒別NDKD及合理使用中成藥提供參考。方法：采用回顧性分析，選取中日友好醫(yī)院2010—2018年行腎活檢的463例T2DM患者，根據(jù)病理診斷將患者分為DKD組65例（14.04%），DKD合并NDKD組85例（18.36%），NDKD組313例（67.60%）。使用logistic回歸分析篩選NDKD臨床預(yù)測因素，總結(jié)中成藥治療T2DM合并CKD患者的用藥規(guī)律。結(jié)果：1）2型糖尿病NDKD的臨床預(yù)測因素包括：無糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病病程<6年、血紅蛋白≥120 g/L、腎小球源性血尿、未達(dá)到腎綜范圍蛋白尿。其中無糖尿病視網(wǎng)膜病變具有最高的預(yù)測意義（OR，14.902;95%CI，5.989～37.07）。2）2型糖尿病合并慢性腎臟病最常用的中成藥為黃葵膠囊，其次為蟲草類制劑，海昆腎喜膠囊及尿毒清顆粒。NDKD組單用中成藥的比例高于其他2組（P<0.001），聯(lián)用4種及以上中成藥的比例低于其他2組（P<0.001）。隨著疾病進(jìn)展黃葵膠囊的使用比例逐漸下降，尿毒清顆粒的使用比例逐漸升高，蟲草類制劑及海昆腎喜膠囊在CKD3-4期使用比例較高，到CKD5期有所下降。結(jié)論：1）NDKD臨床預(yù)測因素包括：以無糖尿病視網(wǎng)膜病變?yōu)橹?、另外，糖尿病病?6年、血紅蛋白≥120 g/L、伴腎小球源性血尿等亦具有參考意義。2）中成藥在慢性腎臟病中使用廣泛，針對(duì)蛋白尿最常用的藥物為黃葵膠囊，隨著疾病進(jìn)展蟲草類制劑、海昆腎喜膠囊及尿毒清顆粒使用比例有所變化。

關(guān)鍵詞?糖尿病腎臟疾病;2型糖尿病;腎活檢;中成藥

Abstract?Objective：To analyze the predictive factors of the differential diagnosis between diabetic kidney disease （DKD） and non-diabetic kidney disease （NDKD），summarize the usage of Chinese patent medicine in type 2 diabetic mellitus（T2DM）complicated with chronic kidney disease（CKD） patient， to provide a reference for identification of NDKD and rational usage of Chinese patent medicine.Methods：A retrospective study was conducted to observe 463 type 2 diabetic patients who underwent renal biopsy in China-Japan Friendship Hospital from 2010 to 2018.The patients were divided into3 groups， 65 in DKD group （14.04%），85 in DKD complicated with NDKD group （18.36%），and 313 in NDKD group （67.60%） according to the pathological results.Logistic regression analysis was used to screen the clinical predictive factors of NDKD，and the regularity of Chinese patent medicine in the treatment of type 2 diabetes mellitus complicated with chronic kidney disease were summarized.Results：1）The clinical predictors of T2DM NDKD include：non-diabetic retinopathy， course of diabetes<6 years，hemoglobin ≥ 120 g / L， glomerular hematuria， proteinuria without meeting the standard of nephropathy syndrome.Non-diabetic retinopathy had the highest predictive significance （OR，14.902; 95% CI，5.989-37.07）;2）Huangkui capsule was the most commonly used Chinese patent medicine for treatment of T2DM complicated with CKD，followed by Cordyceps， Haikun Shenxi capsule and Niaodu Qing granules.Single use of Chinese patent medicine in NDKD group was higher while combination of four or more Chinese patent medicine ratio was lower than the other two groups （P<0.001）.With the development of CKD，the proportion of Huangkui capsule decreased，the proportion of Niaodu Qing granules increased，the proportion of Cordyceps and haikun Shenxi capsule in CKD3-4 stage was higher，and it decreased in CKD5 stage. Conclusion：1）The clinical predictors of NDKD include mainly non-diabetic retinopathy，besides， course of diabetes<6 years，hemoglobin ≥ 120 g / L， glomerular hematuria and so on also have significance.2）Chinese patent medicine is widely used in chronic kidney disease.The most commonly used drugs for proteinuria are Huangkui capsule， with the development of disease， the useage propotion of Cordyceps， haikun Shenxi capsule and Niaodu Qing granules were changed.

Keywords?Diabetic kidney disease; Type 2 diabetes mellitus; Renal biopsy; Chinese patent medicine

中圖分類號(hào)：R256.5;R255.4;R259文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.17.002

糖尿病腎臟疾?。―iabetic Kidney Disease，DKD）是糖尿病最常見的慢性微血管并發(fā)癥之一。在我國，糖尿病相關(guān)腎臟疾病已經(jīng)成為近五年導(dǎo)致三甲醫(yī)院住院患者發(fā)生慢性腎臟?。–hroninc Kidney Disease，CKD）的首要原因[1]。在2型糖尿?。═2DM）合并CKD患者中除了DKD，也會(huì)出現(xiàn)非糖尿病腎臟疾?。∟on-diabetic Kidney Disease，NDKD）或DKD合并NDKD的情況[2]。腎活檢是診斷DKD的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其是一項(xiàng)有創(chuàng)性操作，且有諸多限制，故并非臨床常規(guī)使用的檢測方法。故從臨床特征上辨別DKD及NDKD尤為重要。本文擬分析T2DM合并CKD患者臨床病理特點(diǎn)，篩選NDKD臨床鑒別因素。

此外，DKD早期隱匿起病，無特殊臨床癥狀，很難被發(fā)現(xiàn)，當(dāng)表現(xiàn)出顯性蛋白尿時(shí)，則意味著患者腎臟已經(jīng)遭受到嚴(yán)重?fù)p傷。但是對(duì)于DKD的治療仍缺乏特異性藥物，多種中藥提取物或聯(lián)合制劑已被證實(shí)具有明顯的腎臟保護(hù)作用[3-5]。由于當(dāng)前DKD西醫(yī)治療的局限性及中藥湯劑在使用時(shí)的不易操作性，使中成藥在治療DKD中使用越來越廣泛。本文擬歸納總結(jié)中成藥在DKD及NDKD中的使用分布情況。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2010—2018年于中日友好醫(yī)院收住院行腎活檢的T2DM患者463例作為研究對(duì)象，男295例，女168例，男女比例為1.76∶1;腎穿刺時(shí)年齡從24～80歲，平均年齡（52.29±10.73）歲，其中44歲以下為126例，45～59歲為213例，60歲以上為123例。根據(jù)病理診斷將患者分為DKD組65例（14.04%），DKD合并NDKD組85例（18.36%），NDKD組313例（67.60%）。

1.2?研究方法?通過電子病例系統(tǒng)提取患者病例資料，收集并記錄患者的基本信息：姓名、住院號(hào)、性別、年齡、民族;臨床資料：糖尿病病程、糖尿病家族史、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙史、飲酒史、血壓、有無糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）、其他DM并發(fā)癥、高血壓、腎綜范圍蛋白尿、腎小球源性血尿、血肌酐升高等;實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：24 h尿蛋白定量（24 h-UP）、血清肌酐（Scr），估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR，采用CKD-EPI公式計(jì)算[6]），血尿素（BUN）、尿酸（UA）、血清白蛋白（ALB）、血紅蛋白（Hgb）、糖化血紅蛋白（HbAlc）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）;中成藥使用情況等信息。

1.3?診斷標(biāo)準(zhǔn)?所有患者腎活檢標(biāo)準(zhǔn)遵循2007年發(fā)表的KDOQI指南[7]，均簽署腎活檢知情同意書?；颊呔诔曇龑?dǎo)下行腎穿刺活檢術(shù)，腎組織行光鏡、電鏡及免疫熒光檢查。病理診斷參考WHO（1995年）腎小球疾病組織學(xué)分型修訂方案[8]及2000年5月全國腎活檢病理診斷研討會(huì)提出的腎活檢診斷標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)意見[9]進(jìn)行診斷及分類。患者腎臟病診斷均采取“驗(yàn)診、審核、討論”制度，本研究納入的所有病例，均由腎臟?？漆t(yī)師及腎臟病理診斷醫(yī)師協(xié)商討論一致后確定臨床病理診斷。T2DM診斷參考美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）糖尿病學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)[10]，CKD診斷及分期參考《KDIGO CKD評(píng)估和管理臨床實(shí)踐指南》[11]。

1.4?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法?采用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，不滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（25%，75%）表示。根據(jù)數(shù)據(jù)類型采用方差分析、秩和檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)等方法進(jìn)行描述統(tǒng)計(jì)，使用logistic回歸分析篩選出NDKD臨床預(yù)測因素。

2?結(jié)果

2.1?NDKD與DKD+NDKD患者病理診斷分布?NDKD組中以IgA腎病為主，其次是乙肝相關(guān)性腎炎及膜性腎病。在DKD+NDKD組中DKD合并的腎臟病以良性小動(dòng)脈性腎硬化為主，其次是腎小管間質(zhì)疾病。見表1。

2.2?T2DM腎活檢患者臨床及實(shí)驗(yàn)室資料比較?3組患者性別、年齡、民族、飲酒史及BMI差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但對(duì)于年齡進(jìn)行分層分析，發(fā)現(xiàn)NDKD組患者相對(duì)年輕化（P<0.05）。DKD組與DKD+NDKD組平均收縮壓、吸煙人數(shù)、有糖尿病家族史人數(shù)及糖尿病病程均高于NDKD組（P<0.05），糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）、其他DM并發(fā)癥、高血壓、血肌酐升高以及腎綜范圍蛋白尿發(fā)生率均高于NDKD組（P<0.05），腎小球源性血尿發(fā)生率低于NDKD組（P<0.05）。DKD組腎病綜合征的發(fā)生率較其他2組高（P<0.05）。3組患者總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、尿酸及糖化血紅蛋白比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。DKD組與DKD+NDKD組中24 h尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮均明顯高于NDKD組（P<0.05），血紅蛋白較NDKD組比較偏低（P<0.05）。見表2。

2.3?DKD與NDKD鑒別的預(yù)測因素?利用多元Logistic回歸分析（向前逐步法）篩選DKD組與NDKD組鑒別的預(yù)測因素，列舉了OR值最高的5種預(yù)測因素。分別為無DR、DM病程<6年、血紅蛋白≥120 g/L、腎小球源性血尿、未達(dá)到腎綜范圍蛋白尿。其中無DR具有最高的預(yù)測意義（OR，14.902;95%CI，5.989～37.070）。見表3。

在世界不同地區(qū)，CKD各個(gè)階段的患病率在7%～12%之間[26]。盡管如此，治療CKD的選擇相對(duì)較少，延緩CKD進(jìn)展或腎纖維化的基礎(chǔ)的治療方法是基于腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的阻滯以及血壓和血糖控制[27]。這些干預(yù)措施不能阻止疾病進(jìn)展為ESRD。而中醫(yī)藥已在臨床中得到廣泛應(yīng)用，并被確立為治療CKD的有效療法[28]。中成藥是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下有嚴(yán)格組方依據(jù)且經(jīng)過特殊工藝炮制后一種使用便捷、安全的制劑，在我國CKD患者中使用非常廣泛。本研究發(fā)現(xiàn)中成藥的使用非常普遍，DKD組96.9%、DKD+NDKD組95.3%、NDKD組89.8%。黃葵膠囊是患者最常用的中成藥，但3組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其次為蟲草類制劑，海昆腎喜膠囊及尿毒清顆粒。3組患者中成藥的聯(lián)用較單用更為常見，在NDKD患者中單用中成藥比例高于其他2組，聯(lián)用4種及以上中成藥比例低于其他2組（P<0.001）。另外，隨著CKD進(jìn)展各種中成藥使用比例有所變化。這與各類中成藥具體功效不同有關(guān)，有研究證實(shí)黃葵膠囊在降低蛋白尿方面具有明確療效[29]，蟲草類制劑以及海昆腎喜膠囊對(duì)于保護(hù)腎功能及改善蛋白尿水平上較單純使用RAS阻滯劑均有優(yōu)效性[30-32]，尿毒清顆粒則能夠降低CKD患者的血肌酐及尿素氮水平[33]。這一結(jié)論與近期一項(xiàng)Meta分析基本一致[34]，該研究提出海昆腎喜膠囊、尿毒清顆粒及蟲草制劑在改善血肌酐、尿素氮、內(nèi)生肌酐清除率方面有較好療效，黃葵膠囊、蟲草制劑、海昆腎喜膠囊對(duì)于降低24 h尿蛋白定量效果較好。

總之，本研究提示臨床表現(xiàn)非典型的T2DM患者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行腎活檢明確診斷，中成藥在T2DM合并CKD患者中使用廣泛，隨著CKD進(jìn)展，不同中成藥使用比例有變化。但仍需要對(duì)T2DM合并CKD患者臨床特征及使用中成藥情況進(jìn)行大樣本的收集與研究，構(gòu)建NDKD臨床預(yù)測模型，探求各類中成藥對(duì)于患者的預(yù)后影響。

參考文獻(xiàn)

[1]Zhang L，Long J，Jiang W，et al.Trends in Chronic Kidney Disease in China[J].New England Journal of Medicine，2016，375（9）：905.

[2]Fiorentino M，Bolignano D，Tesar V，et al.Renal biopsy in patients with diabetes：a pooled meta-analysis of 48 studies[J].Nephrol Dial Transplant，2017，32：97-110.

[3]Wang T Z，Chen Y，He Y M，et al.Effects of Chinese herbal medicine Yiqi Huaju Qingli Formula in metabolic syndrome patients with microalbuminuria：A randomized placebo-controlled trial[J].Journal of integrative medicine，2013，11（3）：175-183.

[4]Xiang L，Jiang P，Zhou L，et al.Additive effect of qidan dihuang grain，a traditional Chinese medicine，and angiotensin receptor blockers on albuminuria levels in patients with diabetic nephropathy：a randomized，parallel-controlled trial[J].Evid Based Complement Alternat Med，2016，2016：1064924.

[5]Sun GD，Li CY，Cui WP，et al.Review of herbal traditional Chinese medicine for the treatment of diabetic nephropathy[J].J Diabetes Res，2016，2016：5749857.

[6]Levey AS，Stevens LA，Schmid CH，et al.A new equation to estimate glomerular filtration rate[J].Ann Intern Med，2009，150（9）：604-612.

[7]Nelson R G，Tuttle K R.The New KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and CKD[J].Blood Purification，2007，25（1）：112-114.

[8]Painter，Dorothy.Renal Disease：Classification and Atlas of Glomerular Diseases[J].Pathology，1996，28（2）：215.

[9]鄒萬忠.腎活檢病理診斷標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)意見[J].中華腎臟病雜志，2001，17（4）：270-274.

[10]American Diabetes Association.Standards of Medical Care in Diabetes—2011[J].Diabetes Care，2011，34（1）：S11-S61.

[11]KDIGO.Summary of Recommendation Statements[J].Kidney International Supplements，2013，3（1）：5-14.

[12]Zhuo L，Zou G，Li W，et al.Prevalence of diabetic nephropathy complicating non-diabetic renal disease among Chinese patients with type 2 diabetes mellitus[J].European Journal of Medical Research，2013，18（1）：4.

[13]Sharma S G，Bomback A S，Radhakrishnan J，et al.The Modern Spectrum of Renal Biopsy Findings in Patients with Diabetes[J].Clinical Journal of the American Society of Nephrology，2013，8（10）：1718-1724.

[14]Pham T T，Sim J J，Kujubu D A，et al.Prevalence of Nondiabetic Renal Disease in Diabetic Patients[J].American Journal of Nephrology，2007，27（3）：322-328.

[15]Byun JM，Lee CH，Lee SR，et al.Renal outcomes and clinical course of nondiabetic renal diseases in patients with type 2 diabetes[J].Korean J Intern Med，2013，28（5）：565-572.

[16]Li L，Yang Y，Zhu X，et al.Design and validation of a scoring model for differential diagnosis of diabetic nephropathy and nondiabetic renal diseases in type 2 diabetic patients[J].Journal of Diabetes，2019，12（3）： 237-246.

[17]Xu J，Hu XF，Huang W，et al.The clinicopathological characteristics of diabetic nephropathy and non-diabetic renal diseases in diabetic patients[J].Chin J Intern Med，2017，56（12）：924-929.

[18]Mou S，Wang Q，Liu J，et al.Prevalence of non-diabetic renal disease in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Research & Clinical Practice，2010，87（3）：0-359.

[19]Mogensen CE，Christensen CK.Predicting diabetic nephropathy in insulin-dependent patients[J].N Engl J Med，1984，311（2）：89-93.

[20]Soleymanian T，Hamid G，Arefi M，et al.Non-diabetic renal disease with or without diabetic nephropathy in type 2 diabetes：clinical predictors and outcome[J].Renal Failure，2015，37（4）：572-575.

[21]Yang Z，F(xiàn)eng L，Huang Y，Xia N.A Differential Diagnosis Model For Diabetic Nephropathy And Non-Diabetic Renal Disease In Patients With Type 2 Diabetes Complicated With Chronic Kidney Disease[J].Diabetes Metab Syndr Obes，2019，12：1963-1972.

[22]Dong Z，Wang Y，Qiu Q，et al.Clinical predictors differentiating non-diabetic renal diseases from diabetic nephropathy in a large population of type 2 diabetes patients[J].Diabetes Res Clin Pract，2016，121：112-118.

[23]Jiang S，Wang Y，Zhang Z，et al.Accuracy of hematuria for predicting non-diabetic renal disease in patients with diabetes and kidney disease：A systematic review and meta-analysis[J].Diabetes Res Clin Pract，2018，143：288-300.

[24]Wang J，Han Q，Zhao L，et al.Identification of clinical predictors of diabetic nephropathy and non-diabetic renal disease in Chinese patients with type 2 diabetes，with reference to disease course and outcome[J].Acta Diabetol，2019，56（8）：939-946.

[25]Al-Khoury S，Afzali B，Shah N，et al.Anaemia in diabetic patients with chronic kidney disease--prevalence and predictors[J].Diabetologia，2006，49（6）：1183-1189.

[26]Webster AC，Nagler EV，Morton RL，et al.Chronic Kidney Disease[J].Lancet，2017，389（10075）：1238-1252.

[27]Wang M，Chen DQ，Chen L，et al.Novel RAS Inhibitors Poricoic Acid ZG and Poricoic Acid ZH Attenuate Renal Fibrosis via a Wnt/β-Catenin Pathway and Targeted Phosphorylation of smad3 Signaling[J].J Agric Food Chem，2018，66（8）：1828-1842.

[28]Chen DQ，F(xiàn)eng YL，Cao G，et al.Natural Products as a Source for Antifibrosis Therapy[J].Trends Pharmacol Sci，2018，39（11）：937-952.

[29]姚志，鄭啟艷，張冬梅，等.黃葵膠囊聯(lián)合ACEI/ARB治療2型糖尿病腎?、笃诘鞍啄蛳到y(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2019，26（9）：99-103.

[30]黃雅蘭，黃國東，蔡林坤，等.百令膠囊聯(lián)合RAAS阻斷劑治療早期糖尿病腎病療效和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2019，37（6）：1290-1297.

[31]胡瑛，張勤，鄒藝，等.代文聯(lián)合金水寶膠囊治療糖尿病腎病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].江西醫(yī)藥，2018，53（12）：1425-1426+1443.

[32]楊濤.基于傾向評(píng)分匹配法的海昆腎喜膠囊治療糖尿病腎病病例回顧性研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2018.

[33]韓正剛.尿毒清顆粒治療慢性腎衰竭患者的臨床療效及對(duì)腎功能的影響分析[J].中國療養(yǎng)醫(yī)學(xué)，2019，28（4）：427-429.

[34]董晶.中成藥治療慢性腎臟病的效果比較研究[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2018.

（2020-08-01收稿?責(zé)任編輯：王明）