負(fù)壓封閉引流術(shù)治療糖尿病足潰瘍療效的Meta分析

劉楚賢,陳世玖

(遵義醫(yī)科大學(xué)第五附屬(珠海)醫(yī)院燒傷整形外科，廣東 珠海 519100)

糖尿病是因胰島素分泌不足或功能損害所導(dǎo)致的代謝綜合征[1]。近年來(lái)，糖尿病的發(fā)病率逐漸升高，預(yù)測(cè)到2035年全球糖尿病患者的數(shù)量將達(dá)5.9億[2-4]。糖尿病足潰瘍是最常見(jiàn)和嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥，在糖尿病患者中的發(fā)生率為12%～25%，且大部分患者在治療后5年內(nèi)可出現(xiàn)復(fù)發(fā)[5-7]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界每分鐘約有2例糖尿病足潰瘍患者被截肢，其中約一半的截肢患者在3年內(nèi)可發(fā)生另一條腿的截肢[8]。在非創(chuàng)傷性截肢的患者中，糖尿病足潰瘍引起的截肢人數(shù)高達(dá)85%，其病死率為13%～17%[9]。因此，如何促進(jìn)糖尿病足潰瘍愈合、降低截肢率、提高患者的生存質(zhì)量是臨床亟待解決的問(wèn)題。

近年來(lái)，一些新治療方式(生長(zhǎng)因子、新型傷口敷料、高壓氧療法等)逐漸應(yīng)用于臨床，為治療糖尿病足潰瘍帶來(lái)了新思路[10]。負(fù)壓封閉引流術(shù)(vacuum sealing drainage,VSD)是一種無(wú)創(chuàng)的輔助治療方法，其可促進(jìn)創(chuàng)面的液體滲出及引流，減輕組織水腫，加快肉芽組織生長(zhǎng)和傷口愈合速度[11]。目前，已有很多關(guān)于VSD治療糖尿病足潰瘍的研究，但研究證據(jù)等級(jí)參差不齊，關(guān)于其療效及不良反應(yīng)的報(bào)道也無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。本研究通過(guò)選取高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)VSD治療糖尿病足潰瘍的療效進(jìn)行Meta分析，從而探討VSD治療糖尿病足潰瘍的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。②研究對(duì)象：臨床診斷為糖尿病足潰瘍，無(wú)惡性腫瘤或嚴(yán)重的心、腦、肺、肝、腎功能損害。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組以VSD為干預(yù)措施，負(fù)壓封閉引流可為標(biāo)準(zhǔn)的商品化負(fù)壓封閉引流裝置，也可為特定的負(fù)壓封閉引流裝置；對(duì)照組以普通敷料覆蓋或常規(guī)傷口換藥為干預(yù)措施。④評(píng)價(jià)指標(biāo)：主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為潰瘍完全愈合率；次要評(píng)價(jià)指標(biāo)為潰瘍愈合時(shí)間、二次截肢率、并發(fā)癥、傷口縮小面積、傷口換藥次數(shù)、住院費(fèi)用。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①非中文或英文的其他語(yǔ)種的研究；②無(wú)法提供準(zhǔn)確的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)；③涉及重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)；④中文文獻(xiàn)中非科技核心期刊收錄的文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)檢索 檢索中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普、萬(wàn)方及Embase、Cochrane Central、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間為2000年1月至2019年5月。英文主題詞或關(guān)鍵詞包括“diabetic foot”“diabetic feet”“ulcer,diabetic”“negative pressure wound therapy”“vacuum assisted closure”“negative pressure dressing”“VSD”“VAC”“NPWT”；中文主題詞或關(guān)鍵詞包括“負(fù)壓封閉引流術(shù)”“VSD”“糖尿病足潰瘍”，輔以手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩位研究人員各自獨(dú)立完成文獻(xiàn)的檢閱和篩選以及數(shù)據(jù)提取工作。對(duì)于有意見(jiàn)分歧的文獻(xiàn)，兩位研究人員進(jìn)行討論，并再次決定有分歧的文獻(xiàn)是否納入研究。對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取、復(fù)核。需提取的數(shù)據(jù)包括：①文獻(xiàn)題目、期刊來(lái)源、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間；②研究對(duì)象基本情況、各組的基線可比性、干預(yù)措施、失訪情況等；③測(cè)量指標(biāo)。文獻(xiàn)內(nèi)未說(shuō)明內(nèi)容通過(guò)通訊方式直接詢問(wèn)作者。文獻(xiàn)質(zhì)量按Cochrane手冊(cè)5.1.0[12]的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(odd ratio，OR)為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料以均數(shù)差(mean deviation,MD)為效應(yīng)指標(biāo)，其置信區(qū)間(confidence interval，CI)均以95%CI表示。采用χ2檢驗(yàn)評(píng)估納入研究間的異質(zhì)性，結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小，P≤0.1和I2≥50%選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；P>0.1和I2<50%則選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1檢索結(jié)果 初級(jí)篩選的結(jié)果中文文獻(xiàn)1 120篇、英文文獻(xiàn)248篇。通過(guò)閱讀各文獻(xiàn)信息和內(nèi)容，最終納入5篇英文文獻(xiàn)、5篇中文文獻(xiàn)，共10篇文獻(xiàn)。檢索會(huì)議論文、Ongoing Controlled Trial等數(shù)據(jù)庫(kù)未發(fā)現(xiàn)可納入文獻(xiàn)。

2.2納入研究的特點(diǎn) 納入的10篇文獻(xiàn)[13-22]內(nèi)共有882例患者，病例所屬研究采用平行設(shè)計(jì)。納入研究的特點(diǎn)見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

VSD:負(fù)壓封閉引流術(shù)；測(cè)量指標(biāo)：①完全愈合率；②愈合時(shí)間；③二次截肢率；④并發(fā)癥；⑤傷口縮小面積；⑥傷口換藥次數(shù)；⑦住院費(fèi)用

2.3納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 所納入的研究中，使用擲硬幣方法進(jìn)行分組的有1項(xiàng)研究，使用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組的有3項(xiàng)研究，使用計(jì)算機(jī)隨機(jī)方法進(jìn)行分組的有2項(xiàng)研究，其余文獻(xiàn)內(nèi)容未提及研究的隨機(jī)方法；10項(xiàng)研究均未施行分配隱藏、盲法；有2項(xiàng)研究采用意向性分析；2項(xiàng)研究存在退出/失訪。見(jiàn)表2。

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1完全愈合率 共9項(xiàng)研究[13-14，16-22]比較了糖尿病足潰瘍完全愈合率，共815例患者，各研究間異質(zhì)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.68，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組糖尿病足潰瘍完全愈合率高于對(duì)照組(OR=2.29，95%CI1.66～3.15，P<0.000 01)，見(jiàn)圖1。

2.4.2愈合時(shí)間 共6項(xiàng)研究[14-15，19-22]比較了糖尿病足潰瘍患者愈合時(shí)間，共608例患者，各研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01，I2=94%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組糖尿病足潰瘍患者的潰瘍愈合時(shí)間顯著短于對(duì)照組(MD=-2.47，95%CI-3.40～-1.54，P<0.000 01)，見(jiàn)圖2。

2.4.3二次截肢率 共4項(xiàng)研究[13-14，19，22]比較了糖尿病足潰瘍二次截肢率，共567例患者，各研究間異質(zhì)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.85，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組糖尿病足潰瘍患者的二次截肢率顯著低于對(duì)照組(OR=0.29，95%CI0.14～0.61，P=0.001)，見(jiàn)圖3。

圖1 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療糖尿病足潰瘍完全愈合率的森林圖

圖2 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療糖尿病足潰瘍愈合時(shí)間的森林圖

2.4.4傷口換藥次數(shù) 共4項(xiàng)研究[17，19-20，22]比較糖尿病足潰瘍換藥次數(shù)，共190例患者，各研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01，I2=99%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的傷口換藥次數(shù)顯著少于對(duì)照組(MD=-34.29，95%CI-56.18～-12.41，P=0.002)，見(jiàn)圖4。

2.4.5并發(fā)癥發(fā)生率 共3項(xiàng)研究[13,14,18]比較了糖尿病足潰瘍并發(fā)癥，共519例患者，各研究間異質(zhì)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.36，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.10，95%CI0.67～1.78，P=0.71)，見(jiàn)圖5。

2.4.6發(fā)表偏倚分析 對(duì)糖尿病足潰瘍完全愈合率的研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。以各研究的OR值作為橫坐標(biāo)，將OR值的對(duì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤的倒數(shù)作為縱坐標(biāo)，繪制漏斗圖，所有文獻(xiàn)均位于95%CI內(nèi)，基本呈倒漏斗狀，提示發(fā)表偏倚較小。見(jiàn)圖6。

3 討 論

VSD發(fā)明于20世紀(jì)70年代，并于90年代開(kāi)始應(yīng)用于治療創(chuàng)面感染，它通過(guò)將聚乙烯醇泡沫覆蓋

圖3 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療糖尿病足潰瘍患者二次截肢率的森林圖

圖4 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療糖尿病足潰瘍患者傷口換藥次數(shù)的森林圖

圖5 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療糖尿病足潰瘍并發(fā)癥發(fā)生率的森林圖

圖6 糖尿病足潰瘍完全愈合率的漏斗圖

到創(chuàng)面軟組織表面，利用生物半透膜將其封閉，并采取可控負(fù)壓對(duì)傷口進(jìn)行引流，從而達(dá)到加速傷口愈合的目的[23]。糖尿病足潰瘍的治療一直以來(lái)是困擾臨床醫(yī)師的一大難題，由于糖尿病患者特殊的代謝狀態(tài)及內(nèi)環(huán)境條件，其下肢的潰瘍創(chuàng)面難以愈合，常因發(fā)生壞疽而導(dǎo)致截肢[3]。目前，已有許多臨床研究報(bào)道了將負(fù)壓封閉引流技術(shù)應(yīng)用于糖尿病足潰瘍的治療，且大部分取得了較好的效果，然而大部分研究病例數(shù)較少，試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，不足以提供高質(zhì)量的臨床證據(jù)。

本研究采用Meta分析的方法對(duì)國(guó)內(nèi)外10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)共882例糖尿病足潰瘍患者進(jìn)行了研究，從而評(píng)價(jià)VSD療法用于治療糖尿病足潰瘍的有效性和安全性。VSD可通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)創(chuàng)面愈合：首先，由于VSD采用封閉的系統(tǒng)覆蓋于傷口表面，能夠顯著降低創(chuàng)面由于外界病原體入侵引發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)，且封閉的環(huán)境使創(chuàng)面保持相對(duì)缺氧的弱酸性，能夠在一定程度上抑制需氧菌的增殖；其次，通過(guò)可調(diào)控的負(fù)壓吸引，能夠有效減輕創(chuàng)面組織水腫，解除水腫組織對(duì)局部微血管的壓迫，改善創(chuàng)面的微循環(huán)，及時(shí)清除有害的炎性分子，如前列腺素、組胺等，從而降低組織炎癥反應(yīng)；另外，有研究表明，VSD還能夠通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的分解與分泌，促進(jìn)組織重塑，加速肉芽組織生長(zhǎng)[24-25]。雖然本研究觀察到了VSD顯著的愈合促進(jìn)效果，但在減少并發(fā)癥方面，VSD與常規(guī)換藥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在Armstrong等[13]的研究中，無(wú)論采用VSD還是常規(guī)換藥，患者出現(xiàn)頻率最高的并發(fā)癥均是傷口感染，這可能與糖尿病患者體內(nèi)高糖環(huán)境有關(guān)。而在Blume等[14]報(bào)道的多中心臨床研究中，最常見(jiàn)的并發(fā)癥為傷口水腫。

本研究Meta分析為二次研究，在文獻(xiàn)質(zhì)量等多種因素影響下，論證強(qiáng)度受到一定影響，存在一定的局限性：①符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究雖然均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但大部分研究病例數(shù)較少；②10項(xiàng)研究中有5項(xiàng)研究是中文研究病例，存在一定程度的發(fā)表偏倚；③符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究中對(duì)照組是常規(guī)換藥病例，僅能說(shuō)明在糖尿病足潰瘍治療方法中，VSD較常規(guī)換藥有優(yōu)勢(shì)，無(wú)法進(jìn)一步評(píng)價(jià)VSD與其他治療糖尿病足潰瘍方法比較的優(yōu)劣情況。

綜上所述，與常規(guī)換藥相比，VSD療法在提高糖尿病足潰瘍患者的傷口完全愈合率、降低二次截肢率、縮短傷口愈合時(shí)間及換藥次數(shù)等方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，但在降低并發(fā)癥發(fā)生率方面兩者并無(wú)顯著差別。VSD作為一種促進(jìn)創(chuàng)面愈合的方法，為臨床治療糖尿病足潰瘍提供了一種優(yōu)選方案。