奈達(dá)鉑與順鉑胸腔熱灌注療法治療老年肺癌合并惡性胸腔積液的療效評價及風(fēng)險評估

楊海灣，黨新臣，趙寶生

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院胸外科，河南 衛(wèi)輝 453100)

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因，約40%的肺癌患者在病情發(fā)展過程中出現(xiàn)惡性胸腔積液，導(dǎo)致出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽、胸痛、無法平臥等癥狀[1-2]。目前胸腔積液的治療以胸腔閉式引流術(shù)、胸膜固定術(shù)、腔內(nèi)灌注化學(xué)藥物等為主[3-5]。有研究表明，化療聯(lián)合合理的熱療可提高惡性胸腔積液的治療效果[6]。胸腔熱灌注化療時，藥物可直接作用于腫瘤細(xì)胞，使腫瘤縮小或消失，且不損傷周圍正常組織。目前臨床熱療配合化療已作為惡性腫瘤的二、三線治療方案，主要用于惡性腫瘤的增敏化療，具有低毒性、療效確切等特點(diǎn)，成為惡性腫瘤的重要補(bǔ)充性治療手段之一，而熱療也將成為臨床腫瘤學(xué)的重要分支[7-8]。鉑類化合物是臨床治療腫瘤的重要藥物，順鉑作為鉑類藥物的代表已被廣泛應(yīng)用，但對腎臟和消化系統(tǒng)有嚴(yán)重的毒副作用，常導(dǎo)致患者住院時間延長以及治療成本增加。隨著藥物研發(fā)的進(jìn)展，新的鉑衍生物——奈達(dá)鉑出現(xiàn)，其具有與順鉑類似的療效，但所引起的不良事件減少，包括胃腸道毒性[9-14]。目前比較奈達(dá)鉑、順鉑胸腔熱灌注化療治療老年肺癌合并惡性胸腔積液效果的臨床研究較罕見。本研究擬評估奈達(dá)鉑胸腔熱灌注、順鉑胸腔熱灌注治療老年肺癌合并惡性胸腔積液的臨床效果及風(fēng)險，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年3月至2018年4月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院胸外科收治的58例老年肺癌惡性胸腔積液患者的臨床資料，按照治療方法不同分為奈達(dá)鉑胸腔熱灌注治療組(NR組)和順鉑胸腔熱灌注治療組(FR組)，各29例。兩組患者性別、年齡、肺癌類型比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。

表1 兩組老年肺癌惡性胸腔積液患者一般資料比較

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>50歲；②3個月內(nèi)未接受全身化療、局部治療等；③預(yù)計生存時間>3個月者；④卡氏功能狀態(tài)評分(Karnofsky performance status，KPS)≥70分；⑤B超示惡性胸腔積液>500 mL；⑥血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等未見明顯禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓抑制、器官功能不全、自身免疫系統(tǒng)和血液系統(tǒng)疾病者；②存在放療、化療、熱療禁忌證，且對熱過敏、化療藥物過敏者；③嚴(yán)重心、肝、腎、腦等重要器官障礙者；④合并其他認(rèn)為不適宜入組的疾病，如嚴(yán)重感染，既往不良胃腸道病史等。

1.3治療方法 在B超定位穿刺點(diǎn)行胸腔積液置管引流術(shù)，依據(jù)患者耐受程度緩慢引流胸腔積液，采用體腔熱灌注治療系統(tǒng)(廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司，型號：RHL-2000B型)進(jìn)行熱灌注治療。干預(yù)方式：灌注前1.5 h肌內(nèi)注射50 mg鹽酸哌替啶注射液(東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司生產(chǎn)，批號：TD2016-0008)，分別將40 mg/m2奈達(dá)鉑(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，批號：7V0035B04)和40 mg/m2順鉑[齊魯制藥(海南)有限公司生產(chǎn)，批號：AA1A7012A]加入4 000 mL的0.9%氯化鈉注射液配制成奈達(dá)鉑灌注液和順鉑灌注液；治療時注入體腔熱灌注治療系統(tǒng)，藥物溫度設(shè)為45 ℃，預(yù)熱6～10 min，灌注流量設(shè)定為200 mL/min，灌注時間60 min，灌注全程給予心電監(jiān)測、吸氧。兩組均為每2天胸腔熱灌注化療1次，共治療3次。

1.4觀察指標(biāo)與評價標(biāo)準(zhǔn) 惡性胸腔積液治療效果[15-16]分為完全緩解：胸腔積液和癥狀完全消失，且維持超過4周；部分緩解：胸腔積液減少量≥50%，且癥狀改善明顯，維持時間超過4周；無效：胸腔積液繼續(xù)產(chǎn)生或積液減少<50%，且癥狀無改善；進(jìn)展：積液繼續(xù)顯著增加或死亡；總有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。根據(jù)KPS評分標(biāo)準(zhǔn)評定患者治療前后生活質(zhì)量改善情況，KPS評分提高≥20分，為顯著改善；KPS評分提高≥10分，為改善；KPS評分降低<10分，為穩(wěn)定；KPS評分降低>10分，為降低[17]?？偢纳坡?(顯著改善例數(shù)+改善例數(shù))/總例數(shù)×100%；治療前后KPS評分由兩名專業(yè)合格KPS系統(tǒng)評價醫(yī)師評定，并委托第三人給予結(jié)果校正，結(jié)果均接受第三人復(fù)核。

入院1周內(nèi)完成血常規(guī)、肝功能及影像學(xué)檢查，并于胸腔熱灌注治療結(jié)束后第2天復(fù)查白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、白蛋白/球蛋白比值、血紅蛋白、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)及影像學(xué)檢查，并評估不良反應(yīng)發(fā)生情況。治療4周后隨訪，記錄患者生活質(zhì)量、胸腔積液再發(fā)情況，并行B超、胸部CT檢查，了解病情變化，進(jìn)行KPS評分；隨后每4周進(jìn)行一次復(fù)查，出現(xiàn)新癥狀或原有癥狀加重時隨時復(fù)查血常規(guī)、血生化、影像學(xué)檢查。根據(jù)世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行骨髓抑制鑒定[18]。胸腔熱灌注期間以預(yù)防性應(yīng)用二聯(lián)止吐方案后仍出現(xiàn)突破性胃腸道不良反應(yīng)事件定義為臨床結(jié)局。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療效果及生活質(zhì)量比較 治療后，NR組和FR組的總有效率分別為89.66%(26/29)和86.21%(25/29)，兩組總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.162，P=0.687)，兩組臨床療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=0.370,P=0.964)；NR組和FR組生活質(zhì)量總改善率均為93.10%(27/29)，兩組總改善率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.161，P=0.688)，兩組生活質(zhì)量改善情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=0.164,P=0.921)，見表2。

表2 兩組老年肺癌惡性胸腔積液患者治療效果及生活質(zhì)量比較 (例)

2.2兩組治療前后血常規(guī)和肝功能相關(guān)指標(biāo)比較 不考慮測量時間，兩組間各指標(biāo)的主效應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療前后血小板計數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療前后其他指標(biāo)的主效應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；血小板計數(shù)、白蛋白/球蛋白比值、白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、AST、ALT的時點(diǎn)間與組間不存在交互作用(P>0.05)。見表3。

2.3兩組不良反應(yīng)情況比較 NR組與FR組骨髓抑制、白細(xì)胞抑制發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，NR組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低于FR組(P>0.05)。見表4。

表3 兩組老年肺癌惡性胸腔積液患者治療前后血常規(guī)和肝功能相關(guān)指標(biāo)比較

表4 兩組老年肺癌惡性胸腔積液患者不良反應(yīng)情況比較 [例(%)]

2.4兩組治療后生存情況比較 治療后，兩組患者每4周均隨訪1次，NR組與FR組生存情況均較好，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.406，P=0.524)。NR組與FR組中位生存時間均為22個月(NR組：95%CI20.782～23.218,FR組：95%CI20.918～23.086)，見圖1。

NR：奈達(dá)鉑胸腔熱灌注治療；FR：順鉑胸腔熱灌注治療

3 討 論

肺癌所致惡性胸腔積液往往積液量較大，且積液增長速度較快，嚴(yán)重影響肺癌患者的生活質(zhì)量[19]。胸腔積液穿刺引流是臨床常用的胸腔積液治療手段，可緩解癥狀，但反復(fù)操作胸腔積液引流會導(dǎo)致大量營養(yǎng)物質(zhì)及蛋白質(zhì)隨引流液丟失，使機(jī)體抵抗力降低，低蛋白血癥的出現(xiàn)加速了患者的死亡[20]。隨著熱灌注技術(shù)的發(fā)展，熱灌注化療逐漸進(jìn)入一線臨床，熱灌注化療是將化療藥物灌注于胸腔內(nèi)，使化療藥物直接作用于腫瘤細(xì)胞，局部加熱進(jìn)一步使蛋白質(zhì)凝固，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的壞死、凋亡，減少藥物進(jìn)入血液循環(huán)，減少不良反應(yīng)[21]。熱灌注化療可能導(dǎo)致惡心、嘔吐、骨髓抑制等不良反應(yīng)，患者常因胃腸道反應(yīng)導(dǎo)致化療終止，因此低毒性化療方案對提高患者生活質(zhì)量具有重要意義。

奈達(dá)鉑與順鉑均通過阻斷腫瘤細(xì)胞復(fù)制提高抗腫瘤活性，從而起到抗腫瘤作用，順鉑是第一代鉑類制劑，具有較強(qiáng)的毒副作用及不良反應(yīng)，老年人對藥物毒性作用的耐受力較差，更易引起不良反應(yīng)[22]。奈達(dá)鉑是第二代新型鉑類制劑，對食管癌、肺癌、膀胱癌等多種惡性腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的殺傷作用，當(dāng)奈達(dá)鉑作用于細(xì)胞，甘醇酸酯配基上的醇性氧與鉑間的鍵斷開后，與水結(jié)合形成離子型物質(zhì)稱活性物質(zhì)或水合物，甘醇酸酯配基斷裂，其配基不穩(wěn)定而被釋放，產(chǎn)生多種離子型物質(zhì)與DNA結(jié)合,抑制DNA復(fù)制，產(chǎn)生抗癌活性[23]。奈達(dá)鉑具有更高的水溶性，約為順鉑的10倍，治療期間無需水化，可顯著降低急性毒性，尤其是胃腸道毒性作用[24-25]，主要包括 3～4級嘔吐、惡心、厭食、體重減輕等[26]。本研究中，兩組治療后中位生存時間均為22個月，兩組總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。張濤等[27]研究認(rèn)為，奈達(dá)鉑與順鉑的療效和生存率相當(dāng)，但奈達(dá)鉑不良反應(yīng)更少，更適用于老年患者。胡永梅等[28]的Meta分析結(jié)果顯示，奈達(dá)鉑與順鉑治療肺癌的近期療效、遠(yuǎn)期效果、骨髓抑制、白細(xì)胞抑制、血小板計數(shù)等不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，奈達(dá)鉑藥物的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低于順鉑。本研究通過分析胸腔積液緩解率、隨訪患者生存情況及生活質(zhì)量發(fā)現(xiàn)，NR組和FR組生存預(yù)后均較好，說明奈達(dá)鉑與順鉑治療惡性腫瘤的療效相近，奈達(dá)鉑熱灌注治療的療效、骨髓抑制、白細(xì)胞抑制、血小板計數(shù)等不良反應(yīng)與順鉑相當(dāng)，然而胃腸道不良事件發(fā)生率低于順鉑熱灌注治療，更適用于老年肺癌合并惡性胸腔積液患者。本研究結(jié)果顯示，不考慮測量時間，兩組間各指標(biāo)的主效應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后血小板計數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)降低(P<0.05)，血小板計數(shù)、白蛋白/球蛋白比值、白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、AST、ALT的時點(diǎn)間與組間不存在交互作用(P>0.05)。但本研究存在樣本量較少、隨訪時間短、缺少胃腸道目標(biāo)事件亞組風(fēng)險因素檢驗等不足，故需要大樣本、長時間、多中心研究的確定。

綜上所述，奈達(dá)鉑胸腔熱灌注與順鉑胸腔熱灌注在胸腔積液緩解方面均有良好效果，然而奈達(dá)鉑胸腔熱灌注組較順鉑胸腔熱灌注胃腸道不良反應(yīng)小，更適合機(jī)體耐受能力差的老年患者。