個體化預(yù)測慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的列線圖模型的建立

虞玉蘭，葉永青，林承奎，趙祥玲

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬六安醫(yī)院 六安市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，安徽 六安 237005)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是常見的以持續(xù)氣流受限為特征的慢性炎癥性疾病，主要累及肺臟，病情呈進行性進展，伴肺和氣道對有害氣體或顆粒導(dǎo)致的慢性炎癥反應(yīng)增加，臨床表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難、肺功能減弱等[1]。我國COPD的發(fā)病率高達9.9%，且呈持續(xù)上升趨勢，急性發(fā)作或病情嚴重時死亡率較高[2]。肺癌作為一種常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率在我國居首位，每年因肺癌死亡人數(shù)高達數(shù)10萬，對公共健康和生命安全造成了嚴重的損害[3]。COPD與肺癌密切相關(guān)，發(fā)病機制和危險因素重疊，形成共同致病因子、炎癥細胞和介質(zhì)高度融合網(wǎng)絡(luò)，同時兩者病情和進展相互影響，COPD伴肺癌預(yù)后差，肺癌是COPD的常見死因，而COPD的慢性炎癥反應(yīng)可損傷肺泡上皮、血管內(nèi)皮細胞，造成異常增生和修復(fù)，體細胞突變，易導(dǎo)致肺癌發(fā)生。龐麗坤[4]報道，COPD病史及有家族史的人群發(fā)生肺癌的風(fēng)險顯著增加，兩者給社會和家庭帶來了沉重的醫(yī)療負擔(dān)。由于COPD合并肺癌的病因機制尚不清楚，且肺癌的臨床癥狀與COPD相似，缺乏特異性，目前臨床的準確診斷和相應(yīng)防治措施的制訂均存在較大困難。本研究旨在探討COPD合并肺癌的危險因素和風(fēng)險列線圖模型的建立，以期為臨床強化診斷效能和采取相應(yīng)預(yù)防措施提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2018年1月1日至2019年12月31日在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬六安醫(yī)院呼吸內(nèi)科就診的113例COPD患者的臨床資料，年齡54～87歲，平均(72±16)歲，根據(jù)是否合并肺癌分為COPD合并肺癌組(n=39)和單純COPD組(n=74)。納入標準：①年齡≥18歲；②臨床資料完整；③符合國家衛(wèi)生和計劃生育委員會(原衛(wèi)生部)2011年發(fā)布的COPD診斷標準[5]；④病理組織學(xué)檢查確診肺癌[6]。排除標準：①既往患有除肺癌外的其他惡性腫瘤者；②有家族遺傳腫瘤史者；③拒絕配合檢查和隨訪者；④有認知功能和溝通障礙者；⑤合并肺結(jié)核等其他肺功能異常疾病者；⑥預(yù)估生存年限<1個月者。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)附屬六安醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2方法 通過醫(yī)院信息系統(tǒng)調(diào)取所有COPD患者的臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、COPD年限、吸煙指數(shù)、酗酒史、家族性COPD史、聲音嘶啞、消瘦、咯血及持續(xù)性胸痛。吸煙指數(shù)=每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)[7]。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用Logistic回歸方程篩選危險因素，將危險因素引入R(R3.5.3)軟件，應(yīng)用rms程序包建立列線圖預(yù)測模型，并通過caret程序包使用Bootstrap 內(nèi)部驗證法對該模型進行驗證，采用rms程序包計算一致性指數(shù)(C-index)。采用ROCR及rms程序包繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC曲線)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床資料單因素分析 兩組體質(zhì)指數(shù)、COPD年限、酗酒史、家族性COPD史、聲音嘶啞及消瘦比例比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，COPD合并肺癌組男性、年齡≥65歲、吸煙指數(shù)≥600支/年、咯血及持續(xù)性胸痛比例高于單純COPD組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組COPD患者臨床資料單因素分析 [例(%)]

2.2多因素Logistic回歸分析 以肺癌發(fā)生與否為因變量，將COPD合并肺癌組和單純COPD組單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的5項指標[性別(男性=1，女性=0)、年齡(≥65歲=1，<65歲=0)、吸煙指數(shù)(≥600支/年=1，<600支/年=0)、咯血(是=1，否=0)、持續(xù)性胸痛(是=1，否=0)]作為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，男性、吸煙指數(shù)≥600支/年、咯血及持續(xù)性胸痛是COPD合并肺癌的危險因素(P<0.05)，見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3預(yù)測COPD合并肺癌的列線圖風(fēng)險模型的建立 基于男性、年齡≥65歲、吸煙指數(shù)≥600支/年、咯血及持續(xù)性胸痛5項危險因素，建立預(yù)測COPD合并肺癌的列線圖模型，見圖1。對該模型進行驗證，預(yù)測值與實測值基本一致，說明本列線圖預(yù)測模型具有較好的預(yù)測能力；使用Bootstrap內(nèi)部驗證法對該模型進行驗證，C-index高達0.775(95%CI0.735～0.816)，說明本列線圖模型具有良好的精準度和區(qū)分度，見圖2。模型ROC曲線下面積為0.850，見圖3。

COPD：慢性阻塞性肺疾病

COPD：慢性阻塞性肺疾病

COPD：慢性阻塞性肺疾病；ROC:受試者工作特征曲線

3 討 論

COPD和肺癌是臨床常見病，其中肺癌的致死率極高，對患者的經(jīng)濟和生命安全造成巨大的威脅[8]。國內(nèi)外均報道，COPD合并肺癌發(fā)生率較高[9-10]，可能與COPD長期慢性炎癥反應(yīng)所致肺泡上皮細胞損傷引起的異常增生和修復(fù)有關(guān)，且COPD和肺癌為同源性疾病，但具體發(fā)病機制和誘發(fā)過程尚未完全查明，故肺癌的預(yù)防和臨床診斷逐漸成為呼吸科醫(yī)師關(guān)注的焦點[11]。相關(guān)報道顯示，COPD合并肺癌的危險因素較多[12-13]，本研究根據(jù)既往研究報道的危險因素，通過調(diào)取COPD患者的臨床資料篩選出COPD合并肺癌的獨立危險因素。

隨著年齡的增長，臟器功能和免疫力逐漸下降，肺泡巨噬系統(tǒng)功能減退，抑癌基因表達沉默或下調(diào)[14]。本研究中，年齡≥65歲是COPD合并肺癌的危險因素，老年患者吸煙指數(shù)和COPD的損害程度往往更大，呼吸道組織退行性變化，合并危險因素較多，更易合并肺癌。COPD合并肺癌的發(fā)生率高達52.70%(39/74)，說明COPD患者是發(fā)生肺癌的高危人群。張勃等[15]報道顯示，吸煙COPD患者罹患肺癌的風(fēng)險較高。本研究中，COPD合并肺癌組男性、吸煙指數(shù)≥600支/年的COPD患者肺癌的發(fā)生率顯著高于單純COPD組。吸煙人群中男性較多，吸煙時支氣管上皮纖毛變短，導(dǎo)致局部抵抗力下降，肺泡吞噬細胞的吞噬、滅菌功能削弱，導(dǎo)致感染性增強，且煙草中含有大量的焦油、亞硝胺等致癌物質(zhì)，更易誘發(fā)癌癥。同時，吸煙興奮副交感神經(jīng)，導(dǎo)致支氣管痙攣，使氣道阻力增加，加重COPD癥狀，持續(xù)炎癥性損傷會造成肺上皮細胞過度增生，更易促發(fā)癌變。戒煙可逆轉(zhuǎn)部分短期肺部炎癥，減少肺細胞黏液的產(chǎn)生，同時可重新生成新的肺部纖毛，從而更好地清除黏液分泌物，改善上皮細胞過度增生[16]。COPD和肺癌的臨床特征不易區(qū)分，不典型肺癌癥狀常被COPD掩蓋，臨床確診肺癌時多為中晚期，患者生命質(zhì)量較低[17]。本研究顯示，COPD合并肺癌患者出現(xiàn)咯血和持續(xù)性胸痛的比例顯著高于單純COPD患者，其原因可能是肺血管組織供血豐富，肺癌侵蝕周圍肺組織和毛細血管引起患者痰中帶血，腫瘤繼續(xù)生長侵犯大血管和支氣管，可發(fā)生局部壞死或血管炎，引起血管破壞，導(dǎo)致大咯血現(xiàn)象，故COPD合并肺癌較單純COPD的出血率更高。胸痛也是肺癌患者常見的臨床表現(xiàn)，當腫瘤侵犯肋骨、脊柱時，患者可出現(xiàn)定點壓痛；當肋間神經(jīng)受累時，可在受壓迫神經(jīng)走行區(qū)域出現(xiàn)胸痛，而未分化癌早期就發(fā)生縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的胸骨后深部持續(xù)疼痛[18]，嚴重影響其生活及生存質(zhì)量，故發(fā)生咯血和持續(xù)性胸痛的患者應(yīng)定期檢查胸部X線片或胸部CT，若肺部CT軟組織腫塊經(jīng)抗生素治療后仍無好轉(zhuǎn)且常規(guī)檢查難以確診時，可考慮行B超或CT引導(dǎo)下腫塊穿刺術(shù)予以進一步診斷[19]，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，開展多學(xué)科合作的治療模式，是提高肺癌患者預(yù)后和生存質(zhì)量的關(guān)鍵。

列線圖又稱Nomogram圖，是在多因素回歸分析基礎(chǔ)上整合多項預(yù)測指標，并在同一平面帶刻度線段繪制的圖形[20]。本研究將篩選的5項獨立危險因素進行整合，建立COPD合并肺癌的列線圖模型，經(jīng)校準曲線圖驗證，預(yù)測值同實際發(fā)生率基本一致，且C-index高達0.775(95%CI0.735～0.816)，由于C-index越趨近于1表示區(qū)分度越好，故證明此次列線圖在預(yù)測操作系統(tǒng)中具有良好的準確性和區(qū)分度。列線圖將回歸數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為可視化的圖形，對每個影響因素的每個取值水平進行賦分，即男性為70分、年齡≥65歲為87分、吸煙指數(shù)≥600支/年為67分、咯血為100分及持續(xù)性胸痛為98分，女性、年齡<65歲等非危險指標均為0分，使用者可將患者各項指標評分求和得出總分，并在總分軸上找到分值點，再向下對風(fēng)險軸做垂直線即可得出預(yù)測概率，臨床工作者可以此模型對COPD合并肺癌的發(fā)生率進行個體化預(yù)測，以加強對可控因素的管理[21]。通過對列線圖模型的研究發(fā)現(xiàn)，臨床工作中應(yīng)重視對COPD患者尤其是老年患者的戒煙宣教，以降低其危險因素評分；此外，應(yīng)高度重視咯血和持續(xù)性胸痛COPD患者，需盡早進行全面影像學(xué)檢查、監(jiān)測生命體征，并結(jié)合肺癌相關(guān)診斷證據(jù)，防止因誤診、漏診導(dǎo)致的病情延誤。但本研究樣本量有限，且樣本來源局限，故有待大樣本、多中心的研究，以進一步探索更全面、更準確的風(fēng)險預(yù)測模型。

綜上所述，男性、年齡≥65歲、吸煙指數(shù)≥600支/年、咯血及持續(xù)性胸痛均是COPD合并肺癌的危險因素，相關(guān)列線圖預(yù)測模型的建立有利于篩查高風(fēng)險患者，對臨床診斷和制訂肺癌的相應(yīng)防治措施具有指導(dǎo)意義，能夠最大限度地降低COPD患者的肺癌發(fā)生率。