碳-14呼氣試驗聯(lián)合胃蛋白酶原檢測用于早期胃癌篩查的研究

寧強 曲琳琳 蔣春紅 郭清 于田志

【摘 要】目的：評估“碳-14呼氣試驗聯(lián)合胃蛋白酶原檢測以篩選胃癌高危人群，其后胃鏡精查”的篩查方式對早期胃癌的檢出性能。方法：對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例進行流行病學(xué)調(diào)查，檢測碳-14呼氣試驗、血清胃蛋白酶原PGⅠ、PGⅡ。將PGⅠ≤70μg/L，PGⅠ/Ⅱ≤3界定為PG陽性。根據(jù)檢測結(jié)果，將研究對象分為A、B、C、D四組：A組：14C-UBT（-），PG（-）;B組：14C-UBT（+），PG（-）;C組：14C-UBT（-），PG（+）;D組：14C-UBT（+），PG（+）。以胃鏡、病理組織活檢結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，比較各組的早期胃癌、胃癌檢出率，評估14C-UBT聯(lián)合PG法對早期胃癌的篩查性能。結(jié)果：碳-14呼氣試驗聯(lián)合胃蛋白酶原檢測可明顯提高早期胃癌及胃癌的篩查效率，當(dāng)碳-14呼氣試驗和胃蛋白酶原檢測均為陽性時，早期胃癌檢出率為14.29%，胃癌檢出率為4.76%。聯(lián)合檢測對胃癌檢出的靈敏度為94.4%，特異度為51.4%，陽性預(yù)測值為1.5%，陰性預(yù)測值為99.9%。結(jié)論：“碳-14呼氣試驗聯(lián)合胃蛋白酶原檢測先篩選胃癌高危人群，其后胃鏡精查”的篩查方法可明顯提高門診篩查的早期胃癌檢出率，具有很好的應(yīng)用前景，便于大范圍推廣。

【關(guān)鍵詞】早期胃癌;篩查;碳-14呼氣試驗;血清胃蛋白酶原;聯(lián)合檢測

【中圖分類號】R12【文獻標(biāo)識碼】B【文章編號】1005-0019（2020）11--01

胃癌（gastric cancer，GC）是最常見的消化道惡性腫瘤之一。我國是胃癌高發(fā)國，每年新增病例和死亡病例約占世界一半，2012年腫瘤報告中，我國胃癌發(fā)病率排在惡性腫瘤第2位。[1]大連地區(qū)的胃癌發(fā)病率和死亡率均較高，是嚴(yán)重危害大連地區(qū)人民健康的疾病之一。胃癌預(yù)后和臨床分期有關(guān)，早期胃癌的5年生存率達到90%以上，進展期胃癌則低于20%，而我國早期胃癌的整體檢出率低于10%。[2-4]當(dāng)前，篩查早期胃癌，做到“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”，是降低胃癌病死率、提高患者生存率的最有效方法。[5]本研究旨在通過碳-14呼氣試驗聯(lián)合胃蛋白酶原檢測，篩選出胃癌高危人群，然后通過胃鏡精查，評估這種篩查方式對早期胃癌的檢出性能，為大連地區(qū)的胃癌篩查提供合適的臨床方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2018年3月1日至2019年10月30日大連市瓦房店第三醫(yī)院消化內(nèi)科、體檢中心的自愿參與篩查的患者。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)： （1）年齡40～79周歲，性別不限;（2）參加胃癌篩查者，特別是有胃癌家族史、慢性萎縮性胃炎（含腸化、瘤變等）、胃潰瘍病史等。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)： （1）有嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全，或精神疾患;（2）胃部手術(shù)史（包括外科手術(shù)、微創(chuàng)EMR、ESD）;（3）正在使用或就診前4周內(nèi)使用PPI、制酸劑、抗生素、胃黏膜保護劑等;（4）研究人員認(rèn)為不適合參加本研究者;（5）未簽署知情同意書者。

1.2 研究方法

1.2.1 流行病學(xué)調(diào)查 對入選患者的一般個人信息、主要癥狀、胃癌家族史、飲食、吸煙飲酒史、既往病史等進行詳細(xì)的流行病學(xué)調(diào)查，并填寫調(diào)查表。

1.2.2 碳-14呼氣試驗和胃蛋白酶原檢測 對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者均要求空腹進行檢測;碳-14呼氣試驗和胃蛋白酶原檢測在本院檢驗科進行;血清學(xué)檢查時間與胃鏡檢查時間間隔不得超過兩周。

1.2.3 試驗分組 將PGⅠ≤70μg/L，PGⅠ/Ⅱ≤3界定為PG陽性。根據(jù)碳-14呼氣試驗和血清胃蛋白酶原檢測結(jié)果，將研究對象分為A、B、C、D四組：A組：14C-UBT（-），PG（-）;B組：14C-UBT（+），PG（-）;C組：14C-UBT（-），PG（+）;D組：14C-UBT（+），PG（+）。

1.2.4 胃鏡檢查 在胃鏡檢查前20分鐘，讓患者口服西甲硅油加鏈霉蛋白酶混合溶液，以去除胃內(nèi)的黏液和泡沫;然后在檢查過程中視情況做進一步?jīng)_洗。內(nèi)鏡精查要求在普通白光內(nèi)鏡檢查的基礎(chǔ)上，至少含一種化學(xué)染色或電子染色檢查。對任何可疑的病灶，還必須完成放大內(nèi)鏡檢查，并留取照片。對可疑病灶，在完成NBI放大內(nèi)鏡檢查或染色放大內(nèi)鏡檢查之后，取1-2塊活檢，送組織病理學(xué)檢查。對活檢病理確認(rèn)為高級別上皮內(nèi)瘤變/癌變的病灶，進一步行內(nèi)鏡下或外科手術(shù)切除，對切除標(biāo)本進一步評估，判斷浸潤深度，以確定為早期胃癌或進展期胃癌。對胃鏡檢查未發(fā)現(xiàn)高級別上皮內(nèi)瘤變/癌變者，一年之后再次復(fù)查胃鏡。

1.2.5 活檢和病理診斷（1）在胃鏡觀察時，如果懷疑胃粘膜萎縮、腸化、癌變時，除了對可疑病變部位活檢，應(yīng)對胃竇小彎（距幽門3cm）和胃體小彎中部（距胃角4cm）粘膜分別進行活檢（每個部位一塊）并分瓶裝，以評估胃粘膜萎縮的范圍和萎縮程度。（2）早期胃癌指病變僅侵及黏膜或黏膜下層不論癌腫大小，不論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。病變深度已超過黏膜下層的胃癌稱為進展期胃癌。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件。用卡方檢驗比較各組早期胃癌、全部胃癌的檢出率;用特異度、敏感度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值評價14C-UBT聯(lián)合胃蛋白酶原檢測對胃癌的篩查價值。

2 結(jié)果

2.1 研究流程及篩查結(jié)果

研究最終納入4800例患者，所有患者均進行問卷調(diào)查及碳-14呼氣試驗和胃蛋白酶原檢測。根據(jù)檢測結(jié)果，各實驗分組情況為： A組（14C-UBT（-），PG（-））為2450例;B組（14C-UBT（+），PG（-））為1630例;C組（14C-UBT（-），PG（+））為615例;D組（14C-UBT（+），PG（+））為105例。各組在進一步行胃鏡精查后，各組早期胃癌和胃癌檢出情況分別為：A組：1例胃癌（中分化腺癌），1例低級別上皮內(nèi)瘤變（llc型）。B組：4例高級別上皮內(nèi)瘤變（lla型），5例低級別上皮內(nèi)瘤變。C組：1例胃癌（高分化腺癌），3例低級別上皮內(nèi)瘤變（lla+llc型），1例高級別上皮內(nèi)瘤變。D組：9例高級別上皮內(nèi)瘤變（lla+llc型6例，lla型3例，），4例高-中分化腺癌（lla型2例，lla+llc型2例），1例印戒細(xì)胞癌（llc型），6例低級別上皮內(nèi)瘤變（lla型2例，lla+llc型4例）。

2.2 14C-UBT聯(lián)合PG法對早期胃癌的篩查性能

碳-14呼氣試驗和胃蛋白酶原檢測結(jié)果如表1所示，兩種方法均陽性能極大的提高早期胃癌及胃癌的篩查效率，當(dāng)碳-14呼氣試驗和胃蛋白酶原檢測均為陽性時，早期胃癌檢出率為14.29%，胃癌檢出率為4.76%。

碳-14呼氣試驗和胃蛋白酶原聯(lián)合檢測對胃癌的篩查效能結(jié)果如表2所示，聯(lián)合檢測對胃癌檢出的靈敏度為94.4%，特異度為51.4%， 陽性預(yù)測值為1.5%，陰性預(yù)測值為99.9%，陽性似然比為1.94，陰性似然比為0.11，YOUDEN指數(shù)為0.458。

3 討論

我國胃癌發(fā)病率居高不下，但到醫(yī)院就診的胃癌患者多為中、晚期病人，手術(shù)后5年存活率僅為30%左右。因此篩查胃早期癌是降低胃癌死亡率、提高患者生存率的最有效方法。而且早期胃癌的內(nèi)鏡下切除率達96.8%，患者術(shù)后生活質(zhì)量較高。[1]早期胃癌指病變僅侵及黏膜或黏膜下層不論癌腫大小，不論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。早期胃癌患者絕大多數(shù)無特異性臨床癥狀，基于胃癌高危人群進行早期篩查，可明顯提高早期胃癌的檢出率，并有效延緩胃癌進展、降低其死亡率。[6]采用胃鏡篩查胃早期癌，雖然病變檢出率和準(zhǔn)確性較高，但花費較大，只能應(yīng)用于醫(yī)療自愿相對豐富的城市;而且為侵入性檢查，常給患者帶來不適，因此難以在普查人群中廣泛開展。[7]因此，充分考慮成本-效益比，以運用合理的篩査方法進行真正需要進行胃鏡檢查的高危人群篩選是目前胃癌篩查的重要策略之一。本研究發(fā)現(xiàn)碳-14呼氣試驗聯(lián)合胃蛋白酶原檢測可明顯提高早期胃癌及胃癌的篩查效率，當(dāng)碳-14呼氣試驗聯(lián)合胃蛋白酶原檢測均為陽性時，早期胃癌檢出率為14.29%，胃癌檢出率為4.76%。這與日本通過血清抗幽門螺桿菌IgG抗體（HPA）和PG濃度的聯(lián)合檢測對胃癌發(fā)病風(fēng)險進行分層，從而提高胃鏡檢查效能的研究相似。[8]

胃癌篩查技術(shù)包括胃鏡、鋇餐影像學(xué)和血清學(xué)等方法。隨著內(nèi)鏡診療技術(shù)的發(fā)展，胃鏡篩查運用越來越廣泛，其敏感度比鋇餐影像學(xué)更高。然而“痛苦、昂貴、需要一定的技術(shù)設(shè)備”等缺點，限制了胃鏡檢查在大規(guī)模的胃癌篩查中的應(yīng)用。血清學(xué)篩查，特別是胃蛋白酶原（PGⅠ、PGⅡ和PGR）和H.p抗體等血清學(xué)檢測，具有無創(chuàng)、簡便易行和花費少等優(yōu)點，已廣泛運用于胃癌和癌前病變的篩查，在日本、韓國、芬蘭等國家已經(jīng)列入國家胃癌防控計劃。[9，10]胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）是胃蛋白酶的無活性前體。根據(jù)生化和免疫活性特征，人胃蛋白酶原可分為PGⅠ（又稱PGA）和PGⅡ（又稱PGC）兩種亞型。PGⅠ主要由胃底腺的主細(xì)胞和頸粘液細(xì)胞分泌;而PGⅡ除了胃底腺分泌外，胃竇幽門腺和近端十二指腸Brunner腺也能分泌。PG是反映胃體黏膜泌酸功能的良好指標(biāo)，被稱為“血清學(xué)活檢”。[11，12]胃體萎縮性胃炎和胃癌患者的PGⅠ和PGR（PGⅠ/PGⅡ比值）降低，其診斷界限值因地區(qū)胃癌發(fā)病率、胃癌類型以及檢測方法等因素而異。[13，14]在2008年胃癌預(yù)防亞太共識意見中，推薦的界限值為“PGⅠ<70μg/L且PGR<3”。國內(nèi)一些研究提示使用放射免疫法檢測“PGⅠ<70μg/L且PGR<3”，或ELISA方法檢測“PGⅠ<70μg/L且PGR<7”適合我國人群。[12]有研究報道稱PG法比X線法在胃癌篩查中更有優(yōu)勢，Miki等采用X線造影法（直接或間接）和PG法對5567例體檢者行胃癌篩查，以PGⅠ≤70μg/L且PGR≤3為臨界值，PG法和X線法的胃癌檢出率分別為0.18%和0.05%，陽性預(yù)測值分別為1.4%和0.8%。[9]

2007日本學(xué)者提出血清H.p-IgG和PG聯(lián)合檢測法（即ABC法）評估胃癌發(fā)生的危險度。PGⅠ≤70μg/L，PGⅠ/Ⅱ≤3界定為PG 陽性，血清H.p抗體滴度大于或等于10 U /mL界定為H.p-IgG抗體陽性。根據(jù)“ABC法”結(jié)果對人群發(fā)生胃癌的危險性分為A組[H.p（-）PG（-）]、B組[H.p（+）PG（-）]、 C組[H.p （+）PG（+）]和 D組[H.p（-）PG（+）]，C組、D組胃癌發(fā)生率較高。[10]Watabe等用ABC法將病例分為A組3324例、B組2134例、C組1082和D組443人，平均隨訪4.7年。結(jié)果，每年胃癌發(fā)生率在四組分別為0.04%、0.06%、0.35%和0.6%，相對于A組，B組、C組和D組的OR值分別為1.1、6和8.2。他們推薦進一步進行胃鏡檢查的頻率分別為：A組每5年、B組每3年、C組每2年、D組每年進行1次胃鏡檢查。[15]

但目前臨床上常用的Hp感染檢測方法中，血清Hp抗體檢測陽性僅提示曾經(jīng)感染，從未治療者可視為現(xiàn)癥感染。而碳-14或碳-13呼氣試驗（13C-或14C-UBT）則是臨床上更常用來檢測是否有Hp現(xiàn)癥感染的非侵入性方法。因此，本研究采用碳-14呼氣試驗聯(lián)合胃蛋白酶原檢測的方法，根據(jù)檢測結(jié)果進行分為A、B、C、D四組，通過胃鏡精查的方式，評估聯(lián)合檢測的篩查胃癌高危人群的準(zhǔn)確性，結(jié)果表明該方法敏感度為94.4%，特異度為51.4%， 陽性預(yù)測值為1.5%，陰性預(yù)測值為99.9%，優(yōu)于Miki等學(xué)者研究的結(jié)果，[9，16]說明該研究采用的方法可以用以排除較多不必要的胃鏡檢查，提高胃鏡篩查的效率，值得被考慮為胃癌篩查的初篩方式并進行推廣應(yīng)用。

綜上所述，碳-14呼氣試驗聯(lián)合血清胃蛋白酶原檢測可預(yù)測一部分胃癌發(fā)生的風(fēng)險，在胃癌，尤其是早期胃癌的篩查診斷方面，有更高的敏感性和特異性;通過對聯(lián)合檢測篩查的高危患者進行胃鏡精查（胃鏡聯(lián)合胃黏膜活檢）可明顯提高胃癌的篩查效率，具有很好的應(yīng)用前景，便于大范圍推廣。利益沖突 所有作者聲明不存在利益沖突。

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