韓煥蓬，邢文國，武玉民，馮維春

（1 青島科技大學化工學院，山東青島266042；2 山東省化工研究院，山東濟南250014）

酰胺類化合物是一類非常重要的有機分子，廣泛存在于許多天然產(chǎn)物和現(xiàn)代藥物中，同時也是合成其他大分子物質(zhì)的關鍵中間體[1-4]。從小規(guī)模的實驗室合成到大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)，酰胺鍵都普遍存在，然而這些常用的酰胺合成方法都存在許多弊端，資源的浪費以及環(huán)境的污染日益受到人們的關注。2005 年，美國化學學會綠色化學研究所藥物圓桌會議（ACS GCIPR）成立，旨在“鼓勵創(chuàng)新，同時促進綠色化學融入制藥行業(yè)”，同時在2007年，研究所將“高效、經(jīng)濟地合成酰胺”作為有機化學的頂級挑戰(zhàn)[5]。因此，開發(fā)一種高效的酰胺化方法十分迫切。

很多生物學家和化學家一直將酰胺鍵的構(gòu)建放在第一位。最初的策略是將羧酸活化，主要有酰鹵法、混合酸酐法、活化酯法、?；B氮法[6]，然后再與胺反應形成酰胺，但這些方法制備過程繁瑣。目前，應用較多的是偶聯(lián)試劑法[7-12]，但該法原子經(jīng)濟性差，反應過程生成大量的副產(chǎn)物，與綠色化學理念相悖[13]。因此，尋找一種催化直接酰胺化方法[14-17]引起研究者的極大興趣。本文對近年來的重要進展進行了綜述，并在綠色可持續(xù)發(fā)展的背景下評估這些新方法，確定未來的研究方向。

1 硼類催化劑催化直接酰胺化

1.1 取代芳基硼酸

1.1.1 鄰甲基苯硼酸和鄰硝基苯硼酸

2013 年，Liu 等[18]對7 種不同取代基的苯基硼酸進行了研究，催化劑結(jié)構(gòu)見圖1，在不同干燥方式和不同溶劑條件下考察其催化活性。以N-Boc-脯氨酸作為羧酸與芐胺反應的模型中，發(fā)現(xiàn)鄰硝基苯基硼酸和3,4,5-三氟苯基硼酸的催化活性最高，在氟苯作溶劑回流溫度下反應18h，收率最高可達90%。然而在后續(xù)的二肽合成實驗中發(fā)現(xiàn)，7 種芳基硼酸單獨的催化效果都不理想，但是意外地發(fā)現(xiàn)使用鄰甲基苯硼酸（5%，摩爾分數(shù)）和鄰硝基苯硼酸（50%，摩爾分數(shù)）共同催化時取得了較好的結(jié)果，開創(chuàng)了芳基硼酸協(xié)同催化直接酰胺化反應的先例[19]。

圖1 催化劑結(jié)構(gòu)及其催化的酰胺化反應［18］

1.1.2 3,5-雙（三氟甲基）苯硼酸

2016年Ishihara等[20]在Liu的研究基礎上，考察了3,5-雙(三氟甲基)苯硼酸、5-甲氧基-2-碘苯硼酸等和4-二甲氨基吡啶（DMAP）、4-二甲氨基吡啶N-氧化物（DMAPO）、4-甲氧基吡啶N-氧化物（MPO）等協(xié)同催化酰胺化的效果。反應方程式見圖2，發(fā)現(xiàn)在氟苯（沸點85℃）或甲苯（沸點110℃）共沸回流條件下，3,5-雙(三氟甲基)苯硼酸和DMAPO在共同催化芳香族羧酸、α-支鏈羧酸和有位阻的胺反應時更有效，同時催化劑用量可以降至2.5%（摩爾分數(shù)），目標產(chǎn)品酰胺的收率在70%～98%，而5-甲氧基-2-碘苯硼酸和DMAPO 對α-非支鏈羧酸和胺反應的催化效果更好，最高收率達99%。

圖2 芳基硼酸和DMAPO共同催化的酰胺化反應［20］

1.1.3 3,5-二硝基-4-甲基苯硼酸

2017 年，Ishihara 等[21]研究設計了兩種新型的硼酸-堿配合物作為酰胺縮合反應的催化劑。首先是開發(fā)了陰離子交換樹脂（DOWEXTM）結(jié)合硼酸作為酰胺化的預催化劑，結(jié)構(gòu)如圖3。在以氟苯作溶劑[22]、共沸回流條件下，催化劑用量的摩爾分數(shù)僅為5%，很好地催化3-苯基丙酸和芐胺生成相應的酰胺，反應收率達到99%。除此之外，該催化劑也適用于芳香族羧酸、N-Boc-β-氨基酸或α-支鏈羧酸與伯胺或仲胺之間的縮合，收率在87%～98%。同時該催化劑最大的優(yōu)點是重復使用10 次，催化活性無明顯的損失。

圖3 DOWEXTM結(jié)構(gòu)和預催化劑結(jié)構(gòu)［21］

其次，在鄰硝基苯硼酸的基礎上，還設計了3,5-二硝基-4-甲基苯硼酸和DMAPO或DMAP的配合物，其中與DMAPO 結(jié)合的配合物在催化苯甲酸和正己胺的反應中收率最高可到99%。值得一提的是，該催化劑由于在低溫的非極性溶劑中的溶解性差，反應后可形成固體沉淀進行回收利用。

1.1.4 2,4-雙（三氟甲基）苯硼酸

2018 年，Whiting 等[23]對目前公認的單酰氧基硼酸（可看作是羧酸與芳基硼酸1∶1 形成的混合酸酐）活性中間體[24]催化酰胺化反應的機理提出了質(zhì)疑，并且通過觀察和計算，提出了更合理的新的代替機理，即形成B-X-B 結(jié)構(gòu)的活性物質(zhì)，催化機理見圖4。

依據(jù)新的催化機理，2018 年，Wang 等[25]對14種芳基硼酸進行了篩選，包括2,4-雙(三氟甲基)苯硼酸、2,6-雙(三氟甲基)苯硼酸、2-五氟硫烷基苯硼酸等催化劑。在二氯甲烷作溶劑，3?（1?=0.1nm）分子篩作為除水劑時，催化布洛芬與芐胺的反應中2,4-雙(三氟甲基)苯硼酸展示出非常高的催化活性，收率達到97%。

該催化劑在催化線性、α-支鏈、芳香族或雜環(huán)羧酸與脂肪族或芳香族胺的酰胺化反應中效果較好，收率最高可達99%。此外，在催化吡嗪-2-羧酸與L-苯丙氨酸甲酯的反應中以高收率得到合成硼替佐米的關鍵中間體，并且沒有任何的差向異構(gòu)化。但是對于氨基受保護的氨基酸不具有催化性，因為有可能產(chǎn)生穩(wěn)定的無活性復合物。

1.1.5 苯基硼酸

2018 年，Wei 等[26]以苯硼酸、1,4-苯二硼酸、4,4-聯(lián)苯基二硼酸為催化劑進行實驗，發(fā)現(xiàn)苯硼酸在以氟苯為溶劑，在回流溫度下使有機酸預反應1h 后，再加入胺繼續(xù)反應，能很好地催化脂肪酸和伯胺的直接酰胺化反應，對應酰胺的收率在80%以上，但是對氨基酸類為原料的反應較差。

1.1.6 聚苯乙烯負載的苯基硼酸

2019 年，Du 等[27]以1,4-二乙烯基苯、苯乙烯和4-乙烯苯硼酸為原料，在引發(fā)劑偶氮二異丁腈（AIBN）作用下于十二烷醇中制備了聚苯乙烯負載的苯基硼酸催化劑，結(jié)構(gòu)如圖5所示，并用于直接酰胺化反應。研究表明，該催化劑在甲苯作溶劑、共沸回流反應24h 條件下，使用5%（摩爾分數(shù)）能夠較好地催化芳香酸、脂肪酸與芳香胺的?；磻?，收率最高可達92%，同時循環(huán)利用3次后仍具有催化活性；但是對于活性較低的4-溴苯甲酸與胺的反應，延長反應時間至70h 僅達到70%的轉(zhuǎn)化率。

1.2 其他含硼化合物

1.2.1 4,5,6,7-四氯苯并[d][1,3,2]二氧雜環(huán)戊硼烷

2006年，Ishihara 等[28]合成了4,5,6,7-四氯苯并[d] [1,3,2]二氧雜環(huán)戊硼烷，在甲苯或二甲苯溶液中，共沸回流除水，可以有效地催化等摩爾量的羧酸和胺生成相應的酰胺。利用該催化劑合成了多達20 種酰胺，其中對一些大位阻的底物展示出很好的催化活性，目標酰胺的收率在65%～89%。

1.2.2 1,3-二氧雜-5-氮雜-2,4,6-三硼烷（DATB）及衍生物

2017年，Noda等[29]以B3NO2雜環(huán)為核心合成了DATB，為了提高催化活性及穩(wěn)定性，對其進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，使用間-三聯(lián)苯作穩(wěn)定性框架合成了DATB一系列衍生物，結(jié)構(gòu)如圖6。

甲苯作溶劑，在80℃下使用4? 分子篩作除水劑，DATB的衍生物1～3催化2-苯基異丁酸與4-氟芐胺的酰胺化反應收率中等，只有40%左右。而衍生物4在催化此反應時收率可達95%，同時衍生物4對苯胺與有空間位阻的脂肪酸和芳香酸的反應催化效果明顯，0.5%（摩爾分數(shù)）的催化劑量完全可以催化簡單的伯胺與苯甲酸的反應，相應的酰胺收率在70%～95%。在某些情況下對于不被保護的氨基可以實現(xiàn)選擇性酰胺化。

2018 年，他們又對該催化劑適用的底物范圍進行拓展探究[30]，可成功地用于寡肽的合成，只出現(xiàn)少量的差向異構(gòu)化。

圖4 芳基硼酸催化反應機理［23］

圖5 聚苯乙烯負載的苯基硼酸催化劑的合成［27］

圖6 DATB及衍生物結(jié)構(gòu)［29］

1.2.3 三（2,2,2-三氟乙基）硼酸酯

2017 年，Sheppard 等[31]對幾種硼酸酯進行篩選，發(fā)現(xiàn)在甲基叔戊基醚（TAME）或甲苯作溶劑，使用Dean-Stark 裝置進行除水的條件下，B(OCH2CF3)3作為催化劑，對包括多種伯胺、脂肪胺與簡單羧酸、雜環(huán)羧酸的反應有著良好的催化效果，收率最高可達95%。同時在催化二肽或者三肽的合成時，獲得極好的收率并且沒有外消旋化。催化機理如圖7所示。

圖7 三（2，2，2-三氟乙基）硼酸酯催化機理［31］

2 過渡金屬催化劑催化直接酰胺化

過渡金屬有d 軌道電子或者有空的d 軌道，在反應中可以提供孤對電子充當親核試劑，或者提供空軌道充當親電試劑，形成過渡金屬絡合物，降低反應活化能，促進反應進行。因此，過渡金屬元素為活化中心的催化劑越來越受到科研工作者的關注。

2.1 基于鋯的催化劑

2016 年，Tinnis 等[32]以BOC-L-脯氨酸和芐胺為底物，使用四氫呋喃（THF）作溶劑，10%（摩爾分數(shù)）四氯化鋯作催化劑，在氬氣氛圍、溫和反應條件下高收率地合成了(S)-2-(芐基氨基甲?；?吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，反應方程式見圖8，并且沒有外消旋化手性氨基酸。反應使用4? 分子篩進行除水，反應條件明顯溫和，反應溫度較低，未見對映異構(gòu)體發(fā)生外消旋。該催化劑對于芐胺、雜環(huán)胺等反應底物有較好的催化效果，最高收率達到99%。

圖8 四氯化鋯催化的酰胺化反應［32］

2017 年，Lundberg 等[33]在之前的研究基礎上，以苯乙酸和芐胺用作反應的模型底物，探索了四氯化鋯作為催化劑催化直接酰胺化的反應機理。催化機理見圖9，首先鋯鹽形成七配位的中間體。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，過量的胺對實驗是有利的，合理的胺濃度對設計更有效的反應方案影響甚大，較高的胺濃度可以降低催化劑用量。帶有不同取代基的苯甲酸反應速率也不一樣，當帶有吸電子基團時，反應速度明顯快[34]。同時胺的質(zhì)子化會導致胺的親核性下降，不利于酰胺化。

2019年，Lundberg等[35]在研究苯乙酸和芐胺的酰胺化反應時，考察了Hf(OTf)4和Zr(Cp)2(OTf)2的催化效果，發(fā)現(xiàn)在70℃、THF 溶液中反應48h，2%（摩爾分數(shù)）Zr(Cp)2(OTf)2的催化效果更好，目標產(chǎn)物的收率高達94%。同時該催化劑在催化脂肪胺和苯甲酸及其衍生物反應時效果較好，大部分收率都在90%以上，但是在催化芳胺和仲胺?；磻獣r，需要提升溫度至100℃，增大催化劑摩爾分數(shù)至10%。

2.2 基于鈮的催化劑

2015年Ali 等[36]對28種非均相和均相催化劑包括五氧化二鈮、鈮酸、二氧化鋯、氧化鋅、三氟甲磺酸鈧等，針對不同類型的酸和胺進行了實驗探究。以正十二烷酸和苯胺為反應模型，在N2氛圍、甲苯共沸回流脫水的條件下，五氧化二鈮的催化效果最好，收率最高可達99%，反應方程式見圖10。

圖9 四氯化鋯催化機理［33］

圖10 五氧化二鈮催化的酰胺化反應［36］

該催化劑可以通過煅燒鈮酸來獲得，具有較好的耐堿性和耐水性，對于帶有吸電子或給電子基團的苯胺和芐胺以及雜環(huán)胺、脂肪胺等與脂肪羧酸的反應具有良好的催化效果，反應收率在80%～98%，但是對于活性較低的氯取代苯胺和烯丙胺，需要更高的反應溫度。該催化劑的優(yōu)點是廉價易得，重復使用5次而催化活性無明顯降低。

隨后，在2018 年，Shimizu 等[37]在此基礎上對底物進行擴展研究時發(fā)現(xiàn)，五氧化二鈮是合成酰亞胺的有效催化劑，其催化效果要好于二氧化鈦和三氧化二鋁，研究表明，在溫和條件下（68℃），使用少量五氧化二鈮（0.29%，摩爾分數(shù)）可以催化含有各種不同官能團的脂肪胺和芳香胺與琥珀酸的反應，能以高產(chǎn)率得到相應的酰亞胺產(chǎn)物。

2.3 基于鎳的催化劑

2018 年，Cheng 等[38]選擇苯乙酸和芐胺作為模型底物，研究了不同催化劑的性能，包括NiCl2、NiCl2·6H2O、DPPE·NiCl2、DPPP·NiCl2、NiCl2(PPh3)2、(CH3COO)2Ni 和Ni(acac)2。實驗在密封容器中進行，不使用任何干燥劑，在10%（摩爾分數(shù)）NiCl2作為催化劑存在下，甲苯作為反應溶劑反應20h，可以有效使芐胺和苯乙酸衍生物直接酰胺化，最高收率達99.2%。產(chǎn)品易于純化，催化劑易于回收，催化劑可以循環(huán)使用3次而不會損失活性。但是對于催化循環(huán)中中間體的詳細結(jié)構(gòu)尚不清楚，有待進一步考察。

2.4 基于鉿的催化劑

2019 年，F(xiàn)rancisco 等[39]制備了多金屬氧酸鹽（POM）為配體支架保護鋯或鉿不被水解的新型催化劑，以苯乙酸和芐胺為模型底物分別研究了其催化酰胺化反應的性能。結(jié)果表明，二甲基亞砜作溶劑、反應溫度70℃條件下，鉿和POM 結(jié)合形成的催化劑催化效果更好，收率可達90%，反應式如圖11 所示。此外，該催化劑對芳香胺、含有N、S、O的雜環(huán)胺以及未受保護的氨基酸（色氨酸、組氨酸、絲氨酸）等底物的酰化反應均有較好的催化效果，反應收率最高可達99%。

圖11 MNBA和DMAPO共同催化酰胺化反應［39］

3 其他催化劑催化直接酰胺化

3.1 MNBA和DMAPO

2010 年，Shiina 等[40]使用2-甲基-6-硝基苯甲酸酐（MNBA） 和4-二甲氨基吡啶N-氧化物（DMAPO）組成的新系統(tǒng)，在二氯甲烷作溶劑，室溫條件下，有效催化3-苯丙酸與芳香胺或雜環(huán)胺獲得相應酰胺，最高收率可達87%，同時可在溫和條件下催化合成寡肽，幾乎沒有外消旋化，催化機理如圖12所示。

圖12 MNBA和DMAPO共同催化酰胺化反應［40］

3.2 離子負載Ph3P

2013 年，Togo 等[41]開發(fā)了一種離子負載Ph3P的新型催化劑IS-Ph3P，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)IS-Ph3P、BrCCl3與Et3N的組合是酰胺化的最佳反應體系。該體系對于帶有各種取代基的苯甲酸、脂肪酸與芳香胺、雜環(huán)胺的反應有著較好的效果，THF 作溶劑，60℃反應6h，最高收率可達99%。衍生自IS-Ph3P的副產(chǎn)物IS-Ph3PO，可以高產(chǎn)率回收并且可以還原成IS-Ph3P 重復利用，該催化劑結(jié)構(gòu)如圖13所示。

圖13 IS-Ph3P結(jié)構(gòu)［41］

3.3 介孔二氧化硅

2015 年，Komura 等[42]考察了介孔二氧化硅SBA-15（具有高度有序的六邊形直孔結(jié)構(gòu)）對直接酰胺化反應的催化活性，除苯胺外，該催化劑在催化帶有取代基的芳香族羧酸或脂肪族羧酸與脂肪胺反應時都可以取得中等至極好的收率。尤其用于催化合成普魯卡因酰胺中間體的反應時，甲苯作溶劑共沸回流反應24h，該催化劑可以以99%的收率重復使用5次。然而對于該催化劑的催化機理，沒有給出詳細的解釋。

2016年，他們在此基礎上對8種具有不同結(jié)構(gòu)的介孔二氧化硅催化劑進行研究[43]，包括空間群為p6mm 的MCM-41（具有均一孔徑及長程有序介孔結(jié)構(gòu)）[44]、SBA-15[45]和FSM-16（具有大小均一呈蜂巢狀介孔結(jié)構(gòu)）[46]，空間群為的MCM-48（具有約2.6nm 均一孔徑及兩套相互獨立的三維螺旋孔道網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)）[47]和KIT-6（具有7～8nm 孔徑及立方晶系結(jié)構(gòu)）[48]，空間群為Fm-3m 的FDU-12（具有約10nm均一孔徑及面心立方晶系結(jié)構(gòu)）[49]和KIT-5（具有三維大孔籠型面心立方晶系結(jié)構(gòu)）[50]，空間群為的HOM-11（具有雙峰三維立方介孔結(jié)構(gòu)）[51]。使用等摩爾量的棕櫚酸和己胺作為模型底物進行反應，在甲苯回流條件下，發(fā)現(xiàn)空間群為p6mm 的介孔二氧化硅MCM-41 和SBA-15 的催化活性明顯比其他催化劑要高，最高收率可達99%，反應式如圖14所示。

研究表明該催化劑的催化活性來自于表面硅烷醇（SiOH），同時與比表面積、孔徑以及結(jié)構(gòu)有關。硅烷醇作為一個活性催化位點，當硅烷醇密度過高時，相鄰硅烷醇基團之間往往形成較強的氫鍵，不利于反應的進行；此外，介孔二氧化硅催化劑的比表面積是影響反應速率的主要因素之一，隨著比表面積的增大，反應速率呈線性增加；同時反應速率隨孔徑的增大呈線性增加，在4.5nm左右達到最大值，然后隨孔徑的增大急劇下降。

2018 年，Ugliengo 等[52]以1-戊胺和甲酸作反應模型，采用光譜測量技術和量子化學模擬，在干燥條件下，對介孔二氧化硅表面的催化機理進行了探索。研究結(jié)果是相對作用很弱的SiOH 表面基團對作為特定的位點，可以使反應物的離子對和標準對共存，這是至關重要的，示意圖如圖15 所示。弱相互作用的硅烷醇基團的作用是幫助建立離子對和標準對的共存，這種共存是酰胺形成的關鍵，因為標準對是反應物種，而離子對在脫水階段作為催化劑。標準對與表面SiOH 和離子對的相互作用穩(wěn)定了亞穩(wěn)態(tài)中間體，事實上，在催化過程中，硅烷醇基團并不直接參與鍵的形成和斷裂。

圖14 介孔二氧化硅催化的酰胺化反應［43］

圖15 離子對和標準對共存示意圖［52］

3.4 硫酰氟（SO2F2）

2019 年，Wang 等[53]將硫酰氟用于催化苯甲酸和苯胺的?；磻?，研究發(fā)現(xiàn)，乙腈作溶劑，在N-乙基二異丙胺（DIPEA）存在下，該催化劑室溫下可以有效地催化該?；磻?，5h 內(nèi)催化收率達到82%，反應式如圖16。在此基礎上，繼續(xù)探索了SO2F2催化其他底物的性能，發(fā)現(xiàn)該催化劑對于芳香酸、脂肪酸以及噻吩、呋喃、吡啶等雜環(huán)羧酸類的?；磻泻芎玫拇呋饔?，最高收率能達到99%，但是在催化部分氨基酸與苯胺的酰化時發(fā)生了消旋。

圖16 硫酰氟催化的酰胺化反應［53］

4 結(jié)語

到目前為止，對于酰胺鍵合成的方法已進行了大量的研究，催化方法由最初的縮合試劑法到催化直接酰胺化方法邁出了一大步。催化方法對于合成含有酰胺鍵的化合物有著直接的影響，盡管對于有些催化劑存在反應底物有限的缺點，但是對進一步探索和尋求高活性、原子經(jīng)濟性好的催化劑起著舉足輕重的作用。

總之，選擇合適的催化試劑應該基于高轉(zhuǎn)化率、低成本的準則，考慮到潛在底物的廣泛組合，尋找一種通用的催化試劑仍然是一項挑戰(zhàn)。在本綜述中硼類催化劑和鋯鹽催化劑有著巨大的潛力，新的硼催化機理的提出將會使更加合理、高效的催化劑出現(xiàn)。也許不久的將來，會開發(fā)出這類新催化劑和有效的反應方案。