黃龐寧，吳 輝，褚慶民，葉桃春，楊慧芳，劉素麗，潘健略

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是指因各種原因?qū)е滦呐K功能和(或)結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致外周灌注不足，外周循環(huán)瘀血的臨床綜合征，是諸多心血管疾病的終末狀態(tài)，嚴(yán)重影響病人健康和生活質(zhì)量。2003年流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國35～74歲成人心力衰竭患病率為0.9%，且其患病率仍在持續(xù)增長[1]。近30余年，西醫(yī)治療基本形成了以神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)為主，心臟電子設(shè)備為輔的體系，提高了病人的短期生存率并降低了再住院率，但遠(yuǎn)期預(yù)后不佳。中藥穴位敷貼是經(jīng)典的中醫(yī)外治法之一，是以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，根據(jù)經(jīng)絡(luò)學(xué)說，將中藥制成丸、散、膏等貼敷于一定的腧穴，通過藥物經(jīng)皮吸收與腧穴刺激等作用，達(dá)到保健養(yǎng)生和治療疾病的一種療法[2]。中藥穴位敷貼治療疾病譜較廣，且具有副作用小、容量負(fù)荷少、胃腸反應(yīng)少、使用便利、經(jīng)濟(jì)實(shí)用等特點(diǎn)[3]，值得深入挖掘。近年來，關(guān)于穴位敷貼輔助治療慢性心力衰竭的臨床研究逐漸增多，但相關(guān)系統(tǒng)評價(jià)較少，故本研究擬通過嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇穴位敷貼治療慢性心力衰竭的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以期獲得其治療慢性心力衰竭更高一級的臨床證據(jù)，為其臨床應(yīng)用提供較為可靠的指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 納入文獻(xiàn) 本研究納入的文獻(xiàn)為截至2019年6月國內(nèi)外期刊公開發(fā)表的有關(guān)中藥穴位敷貼治療慢性心力衰竭的RCT，語種為中文、英文。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：RCT，盲法，語種為中文、英文。②研究對象：臨床癥狀及體征均符合慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)，心功能分級Ⅱ～Ⅲ級，左心室增大，左心室收縮末期容量增加及左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤50%。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)及醛固酮受體拮抗劑等常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用中藥穴位敷貼治療；對照組進(jìn)行西藥常規(guī)治療。④結(jié)局指標(biāo)：臨床療效(以心功能或中醫(yī)證候積分為療效指標(biāo))、腦鈉肽(BNP)或氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、LVEF、6 min步行試驗(yàn)距離(6MWT)等。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①未公開發(fā)表的文獻(xiàn)；②非RCT、基礎(chǔ)研究；③數(shù)據(jù)前后矛盾、原始數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；④綜述、重復(fù)報(bào)道文獻(xiàn)等。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、the Cochrane Library、EMbase、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)，檢索時(shí)限為建庫至2019年6月。并手工檢索納入研究的參考文獻(xiàn)及會議論文，以此補(bǔ)充相關(guān)文獻(xiàn)。檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行，根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整檢索策略。中文檢索詞包括：“穴位敷貼”“敷貼”“穴位貼敷”“貼敷”“慢性心力衰竭”“慢性心衰”“心力衰竭”“隨機(jī)對照試驗(yàn)”等。英文檢索詞包括：“acupoint application”“point application”“transdermal administration”“heart failure”“chronic heart failure”“randomized controlled trial”等。以PubMed 數(shù)據(jù)庫的具體檢索策略為例：①“heart failure”[MeSH]OR“Cardiac Failure”[Title/Abstract]OR“chronic heart failure”[Title/Abstract]OR“Congestive Heart Failure”[Title/Abstract]OR“Heart Decompensation”[Title/Abstract]；②“Acupoint application”[Title/Abstract]OR“Point application”[Title/Abstract]OR “Transdermal administration”[Title/Abstract]；③“randomized controlled trial”[publication type]OR“controlled trial”[publication type]OR “randomized controlled trial”[Title/Abstract]OR“randomized”[Title/Abstract]OR “randomly”[Title/Abstract]OR“randomized”[Title/Abstract]；④：① AND ② AND ③。

1.4 文獻(xiàn)閱讀與數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者獨(dú)立閱讀所有下載的文獻(xiàn)摘要，首先排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。隨后進(jìn)一步閱讀全文，存在的分歧由第3位研究員或咨詢相關(guān)專業(yè)人士解決。閱讀文獻(xiàn)時(shí)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，包括文獻(xiàn)基本信息、研究對象的基本情況、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。若出現(xiàn)數(shù)據(jù)缺失、錯(cuò)誤及不清楚的地方，通過組內(nèi)討論協(xié)商解決。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 根據(jù)Cochrane Handbook 5.0.1 RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具評價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。評價(jià)納入文獻(xiàn)的隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、選擇性報(bào)告研究結(jié)果等，每項(xiàng)結(jié)果分為低風(fēng)險(xiǎn)、不清楚和高風(fēng)險(xiǎn)。由兩位評價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，遇分歧時(shí)由第3方介入討論解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度(RR)及95%CI表示，計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)均方差(MD)及95%CI表示。各納入文獻(xiàn)間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn)，若P≥0.05 且I2 ≤50%，表明各文獻(xiàn)間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；若P<0.05 且I2>50%，表明各文獻(xiàn)間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大，分析異質(zhì)性來源，如異質(zhì)性來源為統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，否則采用固定效應(yīng)模型。繪制倒漏斗圖以分析發(fā)表偏倚。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選 初篩獲得331篇文獻(xiàn)，進(jìn)行標(biāo)題和摘要的篩查，排除重復(fù)及不相關(guān)文獻(xiàn)264篇，閱讀全文，參照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)排除非RCT、綜述、重復(fù)發(fā)表、未提及療程、治療心力衰竭伴隨癥狀、多種中醫(yī)療法作為干預(yù)手段等文獻(xiàn)后，最終納入19篇[4-22]符合要求的文獻(xiàn)，共19項(xiàng)RCT。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本情況 共納入19項(xiàng)研究，涉及1 511例病人，其中試驗(yàn)組756例，對照組755例。試驗(yàn)組最小樣本量24例，最大樣本量66例；對照組最小樣本量24例，最大樣本量67例。對19個(gè)RCT的選穴進(jìn)行頻次分析，發(fā)現(xiàn)穴位敷貼治療慢性心力衰竭的高頻選穴主要為：心俞穴(12次)、膻中穴(10次)、內(nèi)關(guān)穴(8次)、神闕穴(6次)、腎俞(5次)。關(guān)于臨床療效的評定標(biāo)準(zhǔn)，共有16篇RCT根據(jù)2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》將紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級作為療效判定標(biāo)準(zhǔn)，有5個(gè)RCT依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》將中醫(yī)證候積分作為療效判定標(biāo)準(zhǔn)。納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價(jià) 采用 Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)手冊偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評估，先由兩名研究員獨(dú)立進(jìn)行并交叉核對，若有分歧則共同討論解決。所納入19項(xiàng)研究中，7項(xiàng)采用了隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)采用區(qū)組隨機(jī)分配法，9項(xiàng)研究僅提及隨機(jī)，2項(xiàng)隨機(jī)方法明顯錯(cuò)誤，僅1項(xiàng)提及盲法且使用信封進(jìn)行分配隱藏，2項(xiàng)研究交代脫落情況，所有研究均未提及盲法結(jié)果的評估及是否存在其他偏倚來源。文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)見圖2。

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 NYHA心功能分級療效 16篇文獻(xiàn)[4-19]報(bào)道了NYHA心功能分級療效指標(biāo)，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.07，I2=36%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組NYHA心功能分級療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.23，95%CI(1.16，1.29)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 兩組NYHA心功能分級療效比較的森林圖

2.4.2 中醫(yī)證候療效指標(biāo) 5篇文獻(xiàn)[5，10，15-16，20]報(bào)道了中醫(yī)證候積分，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.70，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.24，95%CI(1.13，1.36)，P<0.000 1]。詳見圖4。

圖4 兩組中醫(yī)證候療效比較的森林圖

2.4.3 6MWT 8篇文獻(xiàn)[5，12-15，19-21]報(bào)道了6MWT，各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=94%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組6MWT優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=39.97，95%CI(22.18，57.75)，P<0.000 1]。詳見圖5。

圖5 兩組6MWT比較的森林圖

2.4.4 BNP水平 5篇文獻(xiàn)[5，15-16，21-22]報(bào)道了BNP，各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=95%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組BNP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-141.13，95%CI(-222.52，-59.74)，P=0.000 7]。詳見圖6。

圖6 兩組BNP水平比較的森林圖

2.4.5 LVEF 7篇文獻(xiàn)[7，13-16，21-22]報(bào)道了LVEF，各研究間異質(zhì)性較大(P=0.000 5，I2=75%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組LVEF高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=4.02，95%CI(2.05，6.00)，P<0.000 1]。詳見圖7。

圖7 兩組LVEF比較的森林圖

2.5 發(fā)表偏倚分析 以NYHA心功能分級療效指標(biāo)為結(jié)局的16項(xiàng)RCT進(jìn)行倒漏斗圖分析，結(jié)果顯示，倒漏斗圖基本對稱分布，發(fā)表性偏倚小。詳見圖8。

圖8 漏斗圖

3 討 論

本研究通過對中藥穴位敷貼輔助治療慢性心力衰竭相關(guān)臨床試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示，中藥穴位敷貼配合常規(guī)西藥治療慢性心力衰竭較單純西藥治療能進(jìn)一步改善病人心功能及中醫(yī)證候積分，說明中藥穴位敷貼能有效緩解慢性心力衰竭病人的臨床癥狀，提高病人生活質(zhì)量。許多針對慢性心力衰竭合并癥的研究也發(fā)現(xiàn)，中藥穴位敷貼在減輕水腫、腹脹、便秘、失眠、出汗等癥狀方面確有療效[23-26]，其機(jī)制可能在于：經(jīng)絡(luò)穴位的傳導(dǎo)作用、貼敷藥物透入功能、溫?zé)岽碳ぷ饔煤徒?jīng)絡(luò)腧穴本身所具有的外敏性及放大效應(yīng)，通過穴位、辛味藥物與局部溫?zé)岽碳さ日w疊加激發(fā)經(jīng)氣，調(diào)動經(jīng)脈的功能，使之更好地發(fā)揮了行氣血、調(diào)陰陽的作用。另一方面，中藥穴位敷貼對LVEF、BNP及6MWT也有不同程度的改善，但各臨床試驗(yàn)存在較大異質(zhì)性，這可能與各RCT的基線水平不一致、療程、干預(yù)中藥、穴位刺激強(qiáng)度等差異有關(guān)。

中醫(yī)藥干預(yù)慢性心力衰竭已取得階段性進(jìn)展，但大部分集中于中藥湯劑、中成藥、注射液等方面，盡管中醫(yī)藥外治法具有明顯特色和優(yōu)勢，且相關(guān)研究已證實(shí)中藥穴位敷貼治療心血管疾病療效確切，但穴位敷貼治療慢性心力衰竭的研究尚欠缺和滯后。本研究通過對中藥穴位敷貼治療慢性心力衰竭的RCT進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上運(yùn)用中藥穴位敷貼輔助治療慢性心力衰竭，可明顯改善病人心功能及臨床癥狀，改善病人生活質(zhì)量，從而實(shí)現(xiàn)慢性心力衰竭的多方位管理。

中藥穴位敷貼治療慢性心力衰竭有以下幾方面的優(yōu)勢：①心力衰竭病人的液體管理是關(guān)鍵，相對口服藥物，中藥穴位敷貼能最大限度地減少多余液體攝入；②通過藥物經(jīng)皮吸收與穴位刺激雙重機(jī)制起作用，保證療效的同時(shí)，減少胃腸道不良反應(yīng)及肝腎功能損傷，避免藥物相互作用；③中藥外用貼劑使用方便，可隨貼隨取，具有使用靈活性及依從性；④外用敷貼治療可最大限制地減少藥材浪費(fèi)，具有良好的經(jīng)濟(jì)效益；⑤穴位敷貼直達(dá)病處，從外治角度彌補(bǔ)內(nèi)治法的不足，進(jìn)一步闡釋中醫(yī)藥防治慢性心力衰竭的理論，內(nèi)外結(jié)合，豐富中醫(yī)藥防治慢性心力衰竭的理法方藥體系。本研究不足之處：①納入評價(jià)的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍不高，僅1篇文獻(xiàn)提及盲法，在隨機(jī)方法選擇上，部分雖提及隨機(jī)分配，但具體方法未知，且個(gè)別RCT隨機(jī)方法存在明顯缺陷；②納入的所有研究均未對樣本量進(jìn)行估算，且樣本量普遍偏小，只有2篇文獻(xiàn)報(bào)道了隨訪中樣本脫落情況；③所納入的文獻(xiàn)僅1篇報(bào)道了穴位敷貼的不良反應(yīng)[12]，關(guān)于穴位敷貼的臨床安全性尚需進(jìn)一步論證；④納入的研究觀察周期普遍較短，多數(shù)為2～4周，無法對再住院率、死亡率等預(yù)后指標(biāo)進(jìn)行觀察。

綜上所述，本研究結(jié)果支持臨床使用中藥穴位敷貼聯(lián)合常規(guī)西藥綜合管理慢性心力衰竭，認(rèn)為中藥穴位敷貼聯(lián)合常規(guī)西藥治療能改善慢性心力衰竭病人癥狀，提高病人生活質(zhì)量及臨床獲益效能，部分研究表明其還能在一定程度上改善心臟血流動力學(xué)。但鑒于納入文獻(xiàn)數(shù)量及質(zhì)量有一定的局限性，得出的結(jié)果僅作為臨床診療的提示與參考，今后應(yīng)開展多中心、雙盲、隨機(jī)對照試驗(yàn)，以提供更多確切依據(jù)。