李靜 熊勵晶 杜麗娜 蔣茂林 楊靜 謝曉麗

Citrin缺乏癥是肝型線粒體內(nèi)膜鈣結(jié)合的天冬氨酸/谷氨酸載體蛋白- Citrin缺乏所致的遺傳代謝病，是由SLC25A13基因突變所致，為常染色體隱性遺傳病，此病最初于1999年由日本學者報道，隨后全世界相繼報道，但東亞國家發(fā)病率高[1]。我國SLC25A13基因突變攜帶率高，以長江為界，南北人群突變攜帶率差異明顯，南方可達1/48，北方僅1/940[2]。因此Citrin缺乏癥發(fā)病率也存在差異，南方為1/9 200，北方為1/3 500 000[2]。

Citrin缺乏癥在嬰兒主要表現(xiàn)為新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥(neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency，NICCD)，是東亞國家遺傳性膽汁淤積性肝病中的常見疾病。NICCD早期無特異性臨床表現(xiàn)，容易漏診、誤診，但大部分患兒通過乳糖回避癥狀能夠較快緩解。因此早診斷、早治療對預后尤為重要，本研究以經(jīng)基因確診的NICCD患兒為研究對象，分析臨床特征，了解其預后情況。

資料與方法

一、研究對象

以2017年1月至2019年12月于電子科技大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院·成都市婦女兒童中心醫(yī)院兒童消化內(nèi)科經(jīng)基因分析確診為NICCD的6例患兒為研究對象。

確診依據(jù)[3]：①新生兒或嬰幼兒期起病，有黃疸、肝臟腫大、凝血功能障礙、直接膽紅素、膽汁酸及酶學指標(如ALT、AST、GGT、ALP等)升高的肝內(nèi)膽汁淤積表現(xiàn)；高血氨、高乳酸血癥、低蛋白血癥、甲胎蛋白明顯升高；②血串聯(lián)質(zhì)譜分析提示瓜氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、精氨酸、蘇氨酸等明顯升高；③尿氣相-色譜分析提示4-羥基苯丙氨酸、4-羥基苯丙酮酸升高；④基因測序證實為SLC25A13純合或復合雜合突變；以上4項中至少符合①②者，診斷為NICCD。同時，排除病毒感染、膽道閉鎖、先天性膽總管囊腫等。

二、研究方法

收集患兒臨床資料(包括出生體質(zhì)量、發(fā)病年齡、就診年齡、主要表現(xiàn))及實驗檢測結(jié)果。

對確診患兒進行隨訪，隨訪1～2年，隨訪內(nèi)容包括：肝功能、生長發(fā)育、飲食、精神運動發(fā)育。

結(jié) 果

一、6例患兒基本情況

6例患兒均為四川籍，男3例，女3例，均為足月生產(chǎn)，平均出生體質(zhì)量為2.95 kg。病例4母孕期無特殊疾病，胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，出生體質(zhì)量低(2.2 kg)，為足月小樣兒?；純浩骄l(fā)病年齡為36 d，平均就診年齡為3.4個月。家族史均無特殊。見表1。

表1 6例NICCD患兒基本情況

二、實驗室檢查結(jié)果

所有患兒均出現(xiàn)不同程度轉(zhuǎn)氨酶升高，以AST增高明顯，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶、總膽紅素、直接膽紅素、總膽汁酸、甲胎蛋白升高，APTT延長。見表2。病例2白蛋白低(22.2 g/L)，予以無乳糖、強化中鏈甘油三酯配方奶喂養(yǎng)5 d后復查白蛋白升至29.6 g/L，15 d后升至正常(43.3 g/L)。

表2 6例NICCD患兒實驗室檢查結(jié)果

6例均行腹部超聲檢查，膽囊均未見明顯異常，1例(病例6)行腹部CT檢查提示肝實質(zhì)密度降低，腹腔大量積液。3例(病例1、2、5)行ECT檢查，未提示異常。3例(病例2、4、6)行血串聯(lián)質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)瓜氨酸、精氨酸、蛋氨酸明顯升高。

三、基因檢測結(jié)果

所有患兒基因測序檢查結(jié)果提示SLC25A13基因突變，位于7號染色體，最常見突變位點852-855，以缺失突變?yōu)橹?。見?。

表3 NICCD患兒基因分析結(jié)果

四、治療、隨訪及預后分析

見表4。1例(病例6)就診時已出現(xiàn)肝硬化、腹水、肝功能衰竭，伴發(fā)感染，最終放棄治療后死亡。5例入院后予以無乳糖、強化中鏈甘油三酯配方奶喂養(yǎng)，平均治療24 d(7～45 d)肝功能即有明顯好轉(zhuǎn)(膽紅素、膽汁酸降低50%以上)，平均治療49 d(14～65 d)肝功能完全恢復正常(均在1歲以內(nèi))。

表4 NICCD患兒隨訪情況

平均隨訪年齡1歲9個月，4例(病例1、2、3、4)仍予以無乳糖、強化中鏈甘油三酯配方奶喂養(yǎng)，肝功能維持正常；1例(病例5)1歲后更換為含乳糖的普通配方奶喂養(yǎng)，1歲4月齡隨訪肝功能正常。病例1、3、5在飲食干預后體質(zhì)量增加明顯。所有患兒均有喜高蛋白高脂飲食偏好，精神運動發(fā)育均在正常水平。

討 論

Citrin缺乏癥包含Citrin缺乏所致新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥(NICCD)、Citrin缺陷導致的生長發(fā)育落后和血脂異常(failure to thrive and dyslipidemia caused by citrin deficiency，F(xiàn)TTDCD)和成年發(fā)作瓜氨酸血癥II型(citrin deficiency causes adult-onset type 2 citrullinemia，CTLN2)3種不同表型，其中最多見的是NICCD。NICCD于1歲內(nèi)起病，多以遲發(fā)、復發(fā)或者遷延性黃疸就診[4,5]。本研究中6例患兒嬰兒期起病，以皮膚黃染退而復現(xiàn)為主要表現(xiàn)，部分伴生長遲緩。NICCD患兒因胎兒期線粒體能量生成不足，可致出生低體質(zhì)量，病例4母孕期無特殊疾病，胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，出生體重低，2.2 kg，考慮與此相關(guān)。

NICCD患兒臨床表現(xiàn)多樣，但無特異性，由于NICCD是由SLC25A13基因突變所致，因此確診需基因測序。目前報道的SLC25A13基因突變類型已超過100種。Lin等[6]報道的274例NICCD患兒，最常見SLC25A13基因突變類型為：c.851-854del4(58.33%)、IVS16ins3kb(10.04%)、c.1638-1660dup(8.52%)、IVS6+5G>A(7.58%)，且存在地區(qū)差異，c.851-854del4在南方高，北方低，而IVS16ins3kb在南方低，北方高。Chong等[7]報道的18例Citrin缺陷癥的SLC25A13基因突變均為c.852-855del，11例為純合突變，7例為復合雜合突變。日本最常見的SLC25A13基因突變類型是c.851-854del、IVS11+1G>A[8]。韓國最常見的SLC25A13基因突變類型是IVS16ins3kb(33%)、c.851-854del(30.3%)、c.1177+1G>A(12.1%)[9]。本研究中6例行基因分析，均提示SLC25A13基因突變，最常見的是c.852-855del。

無乳糖、強化中鏈甘油三酯配方奶喂養(yǎng)可緩解癥狀，逆轉(zhuǎn)肝臟損傷。但患兒少數(shù)嚴重肝損傷最終需接受肝移植治療。本研究中5例患兒予以無乳糖、強化中鏈甘油三酯配方奶喂養(yǎng)后，肝功能均在1歲內(nèi)完全恢復正常；大多數(shù)患兒體質(zhì)量增長，精神運動發(fā)育正常。病例4患兒出生體質(zhì)量2.2 kg，足月小樣兒，隨訪時1歲11月，體質(zhì)量8.5 kg，目前仍予以無乳糖強化中鏈甘油三酯配方奶喂養(yǎng)。

本研究中病例6死亡。該患兒生后3 d開始出現(xiàn)黃疸，但未予處理，一直純母乳喂養(yǎng)，至2月齡時黃疸仍未消退，6月齡時腹部CT提示肝實質(zhì)密度降低，腹腔大量積液，結(jié)合實驗室指標考慮肝硬化失代償期、肝功能衰竭。疑診NICCD后予以無乳糖、強化中鏈甘油三酯配方奶喂養(yǎng)及對癥支持治療病情仍持續(xù)進展，并伴發(fā)感染，家長放棄治療后死亡。分析患兒預后差原因，與患兒就診時間晚有關(guān)。

有學者提出死亡相關(guān)危險因素包括：就診年齡晚、伴發(fā)感染、起始治療時間晚、PLT計數(shù)、GGT、膽固醇和瓜氨酸低、血氨和酪氨酸高[10]。

因此，膽汁淤積性肝病患兒除純母乳喂養(yǎng)且肝臟合成代謝指標正常者外，其余可直接予以無乳糖強化中鏈甘油三酯配方奶喂養(yǎng)；若純母乳喂養(yǎng)嬰兒肝臟合成代謝指標異常，或?qū)鹘y(tǒng)治療(利膽、補充脂溶性維生素)無效，在未能排除NICCD之前也可予以無乳糖強化中鏈甘油三酯配方奶喂養(yǎng)，以預防疾病惡化[10]。本研究中所有患兒均在就診后即開始予以無乳糖強化中鏈甘油三酯配方奶喂養(yǎng)，結(jié)果證實是有益的。

NICCD一般預后良好，但仍需長期隨訪。有報道認為Citrin缺乏癥和肝細胞性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)有一定的相關(guān)性，非感染性HCC患者中SLC25A13突變的攜帶率是12%(2/17)[11]。2019年He等[12]報道1例2歲Citrin缺乏癥女童，腹部MRI和肝活檢提示肝硬化，伴有AFP增高，予以對癥治療后長期隨訪，一般情況良好，但AFP始終未降至正常，5歲齡時腹部MRI提示肝臟多發(fā)小結(jié)節(jié)病灶，考慮HCC。因此推測Citrin缺乏癥AFP持續(xù)增高，是并發(fā)HCC的危險因素。Wang等[13]報道的1例6歲男童，生后有黃疸，除外膽道閉鎖后未予干預，轉(zhuǎn)氨酶始終未降至正常，6歲齡時發(fā)現(xiàn)AFP升高，腹部影像學提示右肝多發(fā)腫瘤，隨后基因確診為Citrin缺乏癥，最終死亡。

因此，對于NICCD患兒長期隨訪是必要且重要的，對于指標持續(xù)異常者，積極隨訪腹部影像學檢查，以早期篩查出腫瘤性疾病。