袁儀珮 湯旭磊 劉靖芳 井高靜 趙楠 馬麗華 孫蔚明 牛瀅 牛強龍 傅松波* 陶慧欣沈自雄 冉俊濤 郭強 王曉林 滕衛(wèi)平 單忠艷

1. 蘭州大學第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，甘肅 蘭州 730000 2. 蘭州大學第一醫(yī)院放療科，甘肅 蘭州 730000 3. 甘肅省寶石花醫(yī)院內(nèi)分泌科，甘肅 蘭州 730000 4. 中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧 沈陽 101100

近年來，促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)對骨代謝的調(diào)節(jié)作用逐漸受到重視，Ajla等[1]認為TSH的生理變化可能是觀測骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的早期指標；也有研究顯示，TSH作為骨重建的調(diào)節(jié)因子可獨立于甲狀腺素直接影響骨代謝[2]。亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclincical hypothyroidism，SCH)是指血清促甲狀腺素水平升高而甲狀腺素水平正常，是研究TSH與骨代謝相關性的良好模型。故本研究對216例SCH患者和228例與之性別、年齡相匹配的非亞臨床甲減被調(diào)查者的左前臂及右跟骨骨密度(bone mineral density，BMD)及相關指標進行測定比較，以研究SCH患者BMD變化及影響因素，探討其BMD與TSH之間的關系。

1 材料和方法

1.1 研究對象

運用多階段分層整群隨機抽樣的方法隨機選取甘肅省蘭州市居住5年以上，年滿18周歲的漢族居民1 083例(男621例，女462例)。排除標準：糖尿病患者；有甲狀腺病史者；近期服用過干擾骨代謝或者影響甲狀腺功能的藥物者；近期有放射性物質(zhì)接觸史者及資料不全者。根據(jù)SCH診斷標準，將調(diào)查對象分為亞臨床甲減組和與之性別、年齡相匹配的對照組：亞臨床甲減組216例，其中男性97例，女性119例(未絕經(jīng)女性70例，絕經(jīng)女性49例)，平均年齡(45.9±15.9)歲；對照組228例，其中男性110例，女性118例(未絕經(jīng)女性77例，絕經(jīng)女性41例)，平均年齡(43.2±15.3)歲。

1.2 研究方法

1.2.1一般資料：測量并記錄性別、年齡、身高、體重、體質(zhì)指數(shù)(BMI)和腰圍等一般情況。

1.2.2甲狀腺功能指標：用Roche公司的免疫化學發(fā)光法檢測血清中的促甲狀腺激素(TSH)，游離甲狀腺素(FT4)和游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)。本研究中各項指標的正常參考值范圍：TSH為0.27～4.2 mIU/L；FT4為10.3～24.5 pmol/L；FT3為2.3～6.3 pmol/L。

1.2.3骨代謝指標：用邁瑞公司生化檢測儀(BS-180)檢測血清中的血鈣和血磷。用羅氏Co-bas6000全自動免疫分析儀及檢測試劑，采用電化學發(fā)光法檢測血清25羥維生素D(25-OH-D)。堿性磷酸酶(ALT)采用IFCC法。

1.2.4骨密度檢測：采用雙能X線骨密度儀(DMS LEXXOS) 及骨密度測定軟件對被檢者左前臂和右足跟進行骨密度測量。

1.2.5診斷標準：SCH診斷標準：參照2017版《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[3]制定的診斷標準篩檢，即TSH增高FT4而正常。在本實驗中為TSH≥4.2 mIU/L且FT4在10.3～24.5 pmol/L之間。

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)診斷標準：參照1994年世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的診斷標準[4]，即如有1或1個以上部位T值≤-2.5為骨質(zhì)疏松；-2.5-1為骨量正常。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 兩組骨密度及各項指標的比較

兩組的一般指標中，亞臨床甲減組與對照組的年齡、BMI、腰圍差異無統(tǒng)計學意義(P>0. 05)。兩組的甲狀腺功能指標中，亞臨床甲減組的TSH水平遠高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組的骨代謝指標中，亞臨床甲減組的血鈣低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義 (P<0. 05)；血磷和25-OH-D均高于對照組，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；ALT較對照組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。亞臨床甲減組左前臂及右跟骨BMD均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其中未絕經(jīng)女性左前臂和右跟骨BMD均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而男性，絕經(jīng)女性左前臂及右跟骨BMD較對照組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料及各項指標的比較

2.2 兩組骨量減少，骨質(zhì)疏松患病率的比較

左前臂和右跟骨亞臨床甲減組骨質(zhì)疏松患病率分別為19.91%和17.59%，均高于對照組的13.16%和9.65%，且差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。左前臂和右跟骨亞臨床甲減組骨量減少發(fā)生率分別為51.39 %和38.89 %，均高于對照組的30.70%和24.56%，且差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其中男性左前臂骨質(zhì)疏松患病率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；右跟骨骨質(zhì)疏松患病率及左前臂和右跟骨骨量減少發(fā)生率之間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。未絕經(jīng)女性亞臨床甲減組左前臂及右跟骨骨質(zhì)疏松患病率和骨量減少發(fā)生率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。絕經(jīng)女性亞臨床甲減組左前臂及右跟骨骨質(zhì)疏松患病率和骨量減少發(fā)生率較對照組差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2、表3。

表2 兩組左前臂骨量減少，骨質(zhì)疏松患病率的比較Table 2 Comparison of osteopenia and osteoporosis in left forearm between the two groups

2.3 亞臨床甲減患者BMD與各指標間的相關性分析

分別以左前臂和右跟骨BMD為因變量，以性別、年齡、BMI、腰圍、TSH、ALT、血鈣、血磷和25-OH-Vit D為自變量做Pearson相關分析，其結果顯示：亞臨床甲減患者左前臂BMD與性別、年齡、TSH、血磷呈負相關，與腰圍、血鈣、25-OH-Vit D呈正相關；右跟骨BMD與性別、年齡、TSH呈負相關，與BMI、腰圍、血鈣、25-OH-Vit D呈正相關。見表4。

表4 BMD與各指標間的相關性Table 4 Correlation between the BMD and indexes

2.4 亞臨床甲減患者BMD影響因素的多元線性回歸分析

以BMD為因變量，篩選出與之相關的自變量進行多元線性回歸分析，結果顯示影響亞臨床甲減患者左前臂BMD的主要因素有性別，是否絕經(jīng)和TSH；影響右跟骨BMD的主要因素為性別，是否絕經(jīng)，BMI，TSH，血鈣和25-OH-D。見表5。

表5 BMD影響因素的多元線性回歸分析Table 5 Multiple linear regression analysis of the influencing factors of BMD

3 討論

隨著社會老齡化的日益加劇，骨質(zhì)疏松癥(OP)已經(jīng)成為已成為影響人類健康的常見病之一，據(jù)統(tǒng)計，目前全世界的OP患者已經(jīng)超過2 億[5]；據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會2018年發(fā)布的《中國骨質(zhì)疏松癥流行病學調(diào)查結果》顯示，我國40～49歲人群OP患病率為3.2%，50歲以上人群為19.2%，65歲以上人群為32.0%。自1891年Von Recklinghausen提出了甲狀腺與骨病可能存在的關系后，有關下丘腦-垂體-甲狀腺軸在骨代謝中的作用的相關研究越來越多[6]，但大部分是在探討甲狀腺功能減退對骨代謝的影響，目前認為甲狀腺素(thyroid hormone，TH)作用于骨細胞，使之分泌胰島素樣生長因子-1(IGF-1)間接促進成骨細胞増殖[7]。而關于SCH與骨代謝的關系的研究較少，這也是本研究的優(yōu)勢之一。而且Hueston等[8]認為TSH比TH更能反映甲狀腺功能與骨代謝之間的關系，所以本研究以SCH患者為研究對象，使TH水平在正常范圍內(nèi)，更有利于研究TSH與BMD的關系。

本研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減組左前臂及右跟骨BMD均顯著低于對照組，骨量減少發(fā)生率和骨質(zhì)疏松患病率均顯著高于對照組，且BMD與TSH呈負相關。這提示亞臨床甲減患者BMD降低，而BMD又受到TSH的調(diào)節(jié)：當TSH升高時，亞臨床甲減患者BMD會降低，反之則升高，即TSH水平升高為骨質(zhì)疏松癥的危險因素之一。這一觀點與Lee等[9]的研究相符，他們納入了413名女性患者研究亞臨床甲減對骨代謝的影響，結果顯示亞臨床甲減組的股骨頸平均骨密度值顯著低于正常甲狀腺功能組，血清TSH水平明顯高于正常組。國內(nèi)亦有相關研究得出了相同結論，梁立波等[10]納入122例SCH患者，證實其存在BMD降低的情況，且BMD與TSH呈負相關。但也有研究得出與本研究相反的結論，Kim等[11]通過對4 379例大于35歲的亞臨床甲減者研究發(fā)現(xiàn)，BMD與TSH水平的變化呈正相關。Svare等[12]通過對16 610名女性和8 595名男性12.5年的隨訪中得出TSH與水平與骨折發(fā)生率之間沒有關系的結論。Lee等[13]共納入25 510名甲狀腺素水平正常的健康韓國人，記錄所有受試者的BMD和TSH，并分為亞臨床甲減組和正常甲狀腺組，結果顯示兩組在腰椎、股骨頸和股骨近端BMD之間無明顯聯(lián)系。截至目前為止，BMD與血清TSH水平之間的關系仍無定論。

此外，本研究以性別，年齡分層后進行研究發(fā)現(xiàn)，男性左前臂骨質(zhì)疏松患病率高于對照組，這與郝曉云[14]的研究結果相似，他們對太原地區(qū)的男性亞臨床甲減人群研究后發(fā)現(xiàn)其腰椎、髖關節(jié)BMD均低于對照組。亞臨床甲減組未絕經(jīng)女性左前臂及右跟骨BMD均低于對照組，骨質(zhì)疏松患病率和骨量減少發(fā)生率均高于對照組。而Bertoli等[15]納入32例絕經(jīng)前婦女進行研究，結果表明亞臨床甲減組股骨頸BMD高于對照組，且與TSH呈正相關，這與本研究結果相反。絕經(jīng)女性在BMD，骨代謝指標，骨量減少發(fā)生率和骨質(zhì)疏松患病率等方面，亞臨床甲減組與對照組之間均無差異，這可能是因為樣本量過小所造成的。不過Garin等[16]也得出了相同的結論，他們對4 936名65歲或以上的美國女性隨訪12年發(fā)現(xiàn)，SCH與老年女性髖部骨折風險或骨密度無相關性。

針對TSH作用于骨代謝的機制尚未研究清楚，傳統(tǒng)觀點認為TSH對骨代謝的影響是通過TH間接作用實現(xiàn)的。但有新觀點的表明，促甲狀腺素受體(TSHR)存在于成骨細胞和破骨細胞上，TSH通過與TSHR結合，抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)，促進骨形成[17-18]；也有研究發(fā)現(xiàn)TSH可以直接抑制成骨細胞的形成，發(fā)生骨量減少[19]?？偠灾呀?jīng)有越來越多的研究證實，TSH可獨立于TH直接影響骨代謝。

本研究尚存在以下不足：甲狀腺功能指標中只研究了TSH，需進一步完善；只測量了兩處BMD，不足以代表全身；只采用了T值作為骨質(zhì)疏松診斷標準的參考值而忽略了Z值，對研究結果有一定影響；研究所得結論仍需前瞻性研究進一步證實。

本研究結果雖然還不能為臨床實踐提供指導意義，但是對促進亞臨床甲狀腺功能減退癥患者骨密度的變化及影響因素的相關研究有一定積極作用。