容敏婷

(海口市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，海南 海口 570300)

藥品不良反應(yīng)(ADR)監(jiān)測是藥品上市后臨床安全性評價的重要監(jiān)測手段，自1961年“反應(yīng)停”事件后，英國于1963年設(shè)立藥品安全委員會，實行ADR自發(fā)呈報制度即黃卡系統(tǒng)(Yellow Card System)，采用黃色卡片以提高醫(yī)務(wù)人員對ADR的警惕性，以此作為藥品上市后監(jiān)測手段之一。隨著中藥注射劑在臨床上被廣泛使用，“魚腥草注射液”、“喜炎平注射液”等多個品種因發(fā)生嚴(yán)重不良事件或存在嚴(yán)重ADR已經(jīng)引起了社會的廣泛關(guān)注。本文通過收集、分析我市近3年中藥注射劑ADR報告數(shù)據(jù)信息，掌握中藥注射劑在臨床的使用情況，重點關(guān)注非預(yù)期ADR，即新的藥物ADR，這類ADR在上市前臨床試驗中往往未被認(rèn)識，在上市使用于臨床后逐漸被發(fā)現(xiàn)，是上市后藥品ADR監(jiān)測的重要內(nèi)容。筆者通過對?？谑兴幤稟DR監(jiān)測中心2017年1月至2019年12月收到的37例中藥注射劑嚴(yán)重ADR報告及其特點進行歸納分析，為臨床中藥注射劑管理提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)(?？跀?shù)據(jù)庫)，對?？谑?017年1月至2019年12月上報的嚴(yán)重ADR報告進行檢索，從中選取懷疑藥品為中藥注射劑的報告，剔除關(guān)聯(lián)性評價為“無法評價”的報告，再對報告進行查重排除重復(fù)報告，最終3年內(nèi)共檢索到37例中藥注射劑嚴(yán)重ADR報告納入統(tǒng)計分析。

1.2 統(tǒng)計方法

采用回顧性研究的方法對37例中藥注射劑嚴(yán)重ADR報告進行匯總和統(tǒng)計分析，包括ADR報告分布、患者的基本情況、涉及藥物品種的分布與臨床表現(xiàn)，新的、嚴(yán)重藥品ADR以及患者聯(lián)合用藥等方面，再結(jié)合藥品說明書進行詳細(xì)分析與討論。

2 結(jié)果

2.1 中藥注射劑發(fā)生嚴(yán)重ADR的情況

我市近3年中藥注射劑嚴(yán)重ADR報告分布較為平均，37例報告中新的、嚴(yán)重ADR報告占比達78.4%。見表1。

表1 近3年中藥注射劑嚴(yán)重ADR報告分布

2.2 患者的性別與年齡分布

37例嚴(yán)重報告中男性患者的藥品ADR發(fā)生率略高于女性；患者年齡分布為：無10歲以下的小齡患者，最集中的是≥55歲年齡段，占比高達70.3%，患者年齡最小25周歲，最大89歲，3例年齡不詳。見表2。

表2 患者年齡和性別分布情況Table 2 Distribution of age and gender in patients

2.3 發(fā)生ADR的時間分布

據(jù)統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，有10例患者在首次用藥10 min內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重ADR，其中7例為過敏性休克，屬于速發(fā)型超敏反應(yīng)；37例報告中首次用藥當(dāng)天即發(fā)生嚴(yán)重藥品ADR有31例，占比高達83.7%，最慢的在用藥17d后發(fā)生。見表3。

表3 37例嚴(yán)重ADR發(fā)生時間分布Table 3 Time distribution of severe ADR in 37 cases

2.4 引起嚴(yán)重ADR的藥物品種與臨床表現(xiàn)

37例中藥注射劑嚴(yán)重ADR報告共涉及19個品種，其中注射用血栓通(凍干)和注射用血塞通(凍干)構(gòu)成比最高，占總例數(shù)32.4%，均屬于活血類中藥注射劑；嚴(yán)重ADR發(fā)生例數(shù)排名前3位的7個品種占總例數(shù)67.6%。中藥注射劑所致嚴(yán)重ADR主要以過敏反應(yīng)為主，包括過敏性休克(9例次)，嚴(yán)重過敏樣反應(yīng)(9例次)，其中注射用血塞通(凍干)、疏血通注射液均發(fā)生了3例嚴(yán)重過敏反應(yīng)，臨床使用時應(yīng)加以關(guān)注。最為值得注意的是高熱、寒戰(zhàn)出現(xiàn)例次最高，有17例次。見表4。

2.5 新的、嚴(yán)重ADR涉及的藥品及臨床表現(xiàn)

參照藥品說明書，37例嚴(yán)重報告中有29例出現(xiàn)了藥品說明書上未載明的新的ADR，涉及16個品種，新的嚴(yán)重ADR涉及的中藥注射劑及臨床癥狀見表5。

2.6 患者聯(lián)合用藥的情況

37例中有4例患者聯(lián)合用藥，情況如下：1.患者靜脈滴注注射用頭孢呋辛鈉2.5 g結(jié)束，沖管后靜脈滴注喜炎平注射液150 mg后患者出現(xiàn)高熱(最高達40 ℃)、發(fā)冷、寒戰(zhàn)、頭暈、頭痛、嘔吐等嚴(yán)重過敏樣反應(yīng)；2.患者靜脈滴注紅花黃色素氯化鈉注射液結(jié)束，未沖管繼續(xù)靜脈滴注注射用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣40 mg后患者出現(xiàn)過敏性休克的臨床癥狀；3.患者靜脈滴注注射用丹參多酚酸鹽200 mg，再加口服單硝酸異山梨酯緩釋片50 mg及非洛地平緩釋片5 mg，用藥1 d后患者出現(xiàn)過敏性休克的臨床癥狀；4.患者于2017年10月13日至11月3日每天開始給予使用雷貝拉唑腸溶膠囊20 mg bid保護胃黏膜治療，10月13日開始給予肌內(nèi)注射用鼠神經(jīng)生長因子至10月28日停藥，10月25日開始給予靜脈注射苦碟子注射液40 mL+NS 250 mL，至10月27日停藥，11月4日加用左氧氟沙星滴眼液，患者于11月5日出現(xiàn)大皰性表皮松解型重癥藥疹的嚴(yán)重ADR臨床癥狀。聯(lián)合用藥的嚴(yán)重ADR發(fā)生情況見表6。

表4 引起嚴(yán)重ADR的品種及臨床表現(xiàn)Table 4 Types and clinical manifestations of severe ADR

表5 新的嚴(yán)重ADR涉及的藥品及臨床表現(xiàn)Table 5 Drugs and clinical manifestations of new severe ADR

表6 患者聯(lián)合用藥情況Table 6 Drug combination of patients

3 討論

中藥注射劑指的是以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代的科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥、天然藥物的單方或者是復(fù)方中提取有效物質(zhì)從而制成注射液[1]。中藥注射劑不僅保留著傳統(tǒng)的中醫(yī)藥特色，同時具有生物利用度高、起效快等特點[2]，與化學(xué)藥聯(lián)合使用優(yōu)勢互補。

3.1 ADR發(fā)生人群特點

?？谥行脑?017至2019年共接收到37例中藥注射劑引起的嚴(yán)重ADR報告，本次統(tǒng)計分析的報告僅代表一定時間段和地區(qū)的藥品ADR發(fā)生情況，也可能存在漏報或信息有偏差等一定的局限性，但統(tǒng)計分析整個?？诘貐^(qū)的中藥注射劑嚴(yán)重ADR發(fā)生情況相比單一一個醫(yī)療機構(gòu)的數(shù)據(jù)而言，對了解某一地區(qū)中藥注射劑ADR的發(fā)生情況更具有參考價值[3]。

本次統(tǒng)計的37例嚴(yán)重報告中無10歲以下的小齡患者，這可能與國家近幾年對多種中藥注射劑禁用于新生兒、兒童等人群有關(guān)(如柴胡注射液，雙黃連注射液等)[4]；陳浩等[5]研究顯示2013年1月至2017年12月北京地區(qū)756例中藥注射劑ADR報告中有415例為60歲以上年齡患者，占54.89%，該數(shù)據(jù)與本次研究結(jié)果基本一致。由此可見，中藥注射劑發(fā)生嚴(yán)重藥品ADR多為老年患者，這主要由兩方面原因，一是55歲以上中老年群體對中醫(yī)中藥接受度最高的年齡段群體[6]，二是老年人共患疾病多，代謝機能減退，對藥物的耐受能力下降，多種藥物聯(lián)合使用更容易發(fā)生藥品ADR。

3.2 患者發(fā)生ADR的時間及轉(zhuǎn)歸情況

37例報告中首次用藥1 h即發(fā)生嚴(yán)重藥品ADR有28例，占比高達75.7%，這與文獻報道的中藥注射劑ADR多為速發(fā)型一致[7]。《中藥注射劑臨床使用基本原則》第7條中指出“應(yīng)加強用藥監(jiān)護。用藥過程中，應(yīng)密切觀察用藥反應(yīng)，特別是開始30分鐘?！币虼耍颊唛_始用藥60 min內(nèi)是ADR的高發(fā)階段，醫(yī)護人員需密切關(guān)注患者輸液后的情況。

37例嚴(yán)重報告中無死亡病例，36例患者經(jīng)醫(yī)護人員采取停藥及搶救措施后已逐漸好轉(zhuǎn)，但有1例出現(xiàn)過敏性休克的患者在遵醫(yī)囑給予停藥及腎上腺素注射液1 mg靜脈推注、甲強龍4 mg靜脈推注等搶救措施后癥狀仍未改善，經(jīng)與家屬協(xié)商后患者已辦理出院。

3.3 中藥注射劑致嚴(yán)重ADR的情況分析

嚴(yán)重ADR發(fā)生例數(shù)排名前3位的7種中藥注射劑中，從藥品類別上分析，有5種屬于活血化瘀藥，這可能與該類藥物具有活血化瘀、通脈活絡(luò)等較廣泛的藥理作用[8]，醫(yī)院老年心腦血管病患者使用該類藥物較多有關(guān)[9]。據(jù)國家藥品ADR監(jiān)測年度報告(2017—2019年)[10-12]顯示，近幾年中藥嚴(yán)重ADR/事件報告的例次數(shù)排名第一位的類別均為活血化瘀藥。因此，臨床應(yīng)用中必須高度重視該類藥物，嚴(yán)格按照藥品說明書使用，嚴(yán)禁混合配伍，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥。

嚴(yán)重ADR往往不是只有單個臨床表現(xiàn)，而是多個嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)同時出現(xiàn)，以致危及患者生命或造成其他嚴(yán)重不良后果[13]。本次統(tǒng)計的37例中藥注射劑所致嚴(yán)重ADR主要有過敏性休克，嚴(yán)重過敏樣反應(yīng)，高熱(最高達40 ℃)，血壓升高(最高達228/122 mmHg)等，累及器官或系統(tǒng)主要以免疫功能絮亂、感染，心血管系統(tǒng)及全身性損害為主。對于一些罕見的藥品嚴(yán)重ADR可能因藥品說明書未載明而容易被忽略，醫(yī)護人員應(yīng)結(jié)合患者的基礎(chǔ)疾病、個人體質(zhì)等因素密切監(jiān)測患者用藥后反應(yīng)，降低藥品ADR發(fā)生風(fēng)險。

新的藥物ADR的判定標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》規(guī)定：“是指藥品說明書中未載明的ADR，說明書中已有描述，但ADR發(fā)生的性質(zhì)、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴(yán)重的，按照新的藥品ADR處理?！比纾鹤⑸溆靡鏆鈴?fù)脈(凍干)、舒肝寧注射液等藥品說明書上載明有發(fā)熱的ADR，但患者均出現(xiàn)39.3～40.3 ℃的高熱癥狀，可能會累及全身多個系統(tǒng)受到損害；復(fù)方苦參注射液、銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液等藥品說明書上載明偶見皮疹等過敏反應(yīng)，但患者用藥后出現(xiàn)了過敏性休克或嚴(yán)重過敏樣反應(yīng)，根據(jù)規(guī)定這些應(yīng)定義為新的ADR報告。

隨著近幾年國家藥監(jiān)部門相繼發(fā)布多種中藥注射劑修訂說明書的聲明，被限制使用以及修訂說明書的品種越來越多，但從新的嚴(yán)重報告數(shù)量占比可側(cè)面反映出部分中藥注射劑說明書描述依然不夠全面，對藥品安全性相關(guān)項以及風(fēng)險描述還不夠完善[14]，導(dǎo)致醫(yī)護人員在臨床使用過程中沒有引起足夠的重視，因此，我們應(yīng)不斷強化中藥注射劑上市后的安全性再評價，完善藥品說明書，規(guī)范臨床合理安全用藥。

3.4 聯(lián)合用藥的情況分析

臨床上將中藥注射劑與其他藥品聯(lián)合使用是為了達到中西藥聯(lián)用的協(xié)同增效作用[15]，根據(jù)《中藥注射劑臨床使用基本原則》第4條指出“謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，如確需聯(lián)合使用其他藥品時，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮與中藥注射劑的間隔時間以及藥物相互作用等問題?！币虼?，臨床上如確需聯(lián)合使用，在換藥時一定要先用足量沖管液體做間隔沖洗或更換新的輸液器，并保持一定的時間間隔[16]。在本次研究中發(fā)現(xiàn)，有1例患者在靜脈滴注紅花黃色素氯化鈉注射液結(jié)束后并未沖管就繼續(xù)靜脈滴注注射用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣，在換藥5 min后患者就出現(xiàn)雙側(cè)前臂皮膚瘙癢、潮紅，后突發(fā)癱軟無力、呼之不應(yīng)，伴大汗，血壓測不出，無法言語應(yīng)答等ADR。因此，醫(yī)護人員在聯(lián)合使用中藥注射劑時務(wù)必嚴(yán)格按照藥品說明書，生產(chǎn)企業(yè)更應(yīng)不斷完善臨床試驗研究工作，對藥品說明書的安全性相關(guān)項及風(fēng)險描述加快更新，增加相關(guān)操作警示語以提高醫(yī)務(wù)人員對ADR的警惕性，減少差錯，降低ADR的發(fā)生風(fēng)險，保障患者的生命安全。

3.5 預(yù)防措施

2017年，國家藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布了紅花注射液和喜炎平注射液2個產(chǎn)品召回和暫停銷售的公告；2018年，國家藥品監(jiān)督管理局決定對雙黃連注射劑〔雙黃連注射液、注射用雙黃連(凍干)、雙黃連粉針劑〕和血栓通注射劑〔血栓通注射液和注射用血栓通(凍干)〕等中藥注射劑說明書增加警示語，并對【不良反應(yīng)】、【禁忌】和【注意事項】項進行修訂；2019年，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了丹香冠心注射液、蟾酥注射液等藥品說明書修訂的公告，增加或完善說明書中警示語、不良反應(yīng)、注意事項、禁忌等安全性信息。由此可見，近幾年國家已對中藥注射劑不斷采取相關(guān)風(fēng)險控制措施，醫(yī)護人員面對日新月異的臨床醫(yī)學(xué)知識更新與變動,需要及時更新知識結(jié)構(gòu),拓展知識儲備，充分了解中藥注射劑的ADR及其帶來的危害，熟練掌握藥品ADR的判斷和救治，做到及時發(fā)現(xiàn)，及時處理，加強監(jiān)測，做好防范措施[17]。