李宏巖　胡玉紅　于曉迪

摘要：錯配修復(fù)（MMR）基因突變是一種可引發(fā)Lynch綜合征（LS）的致癌機制。隨著醫(yī)療科技的不斷發(fā)展，錯配修復(fù)基因缺失及突變在結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌中已被廣泛研究，然而在卵巢癌（OC）中研究較少。由于對MMR基因突變檢測不能完全普及，因此選取合適的方式對懷疑其存在MMR基因突變的人群進(jìn)行預(yù)篩查至關(guān)重要。盡管女性發(fā)展為卵巢癌人數(shù)較少，并伴有可識別的種系突變，但在這一特定人群中，個性化預(yù)防和個性化治療的潛力巨大。本文旨在為選擇合適的篩查遺傳性卵巢癌的方式做前期的探討，對錯配修復(fù)基因MLH1、PMS2、MSH2、 MSH6在卵巢癌中的研究進(jìn)展做一概述。

關(guān)鍵詞：錯配修復(fù)基因;Lynch綜合征;卵巢癌

中圖分類號：R735.3;R737.31 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.18.011

Study on Mismatch Repair Genes in Lynch Syndrome and Related Ovarian Cancer

LI Hong-yan1，HU Yu-hong1，YU Xiao-di2

（Department of Obstetrics and Gynecology1，Department of Cardiology2，the First Affiliated Hospital of Jiamusi University，Jiamusi154002，Heilongjiang，China）

Abstract：Mutations in the mismatch repair （MMR） gene are a carcinogenic mechanism that can cause Lynch syndrome （LS）. With the continuous development of medical technology， mismatch repair gene deletions and mutations have been widely studied in colorectal cancer and endometrial cancer， but less research in ovarian cancer （OC）. As the detection of MMR gene mutations cannot be fully universal， it is very important to select an appropriate method for pre-screening people suspected of having MMR gene mutations. Although the number of women who develop ovarian cancer is relatively small and is accompanied by identifiable germline mutations， in this specific population， the potential for personalized prevention and personalized treatment is huge. This article aims to make a preliminary discussion on the selection of suitable screening methods for hereditary ovarian cancer， and to give an overview of the research progress of mismatch repair genes MLH1， PMS2， MSH2， and MSH6 in ovarian cancer.

Key words：Mismatch repair gene;Lynch syndrome;Ovarian cancer

錯配修復(fù)基因突變參與了遺傳性和散發(fā)性腫瘤的發(fā)生。隨著醫(yī)療科技的不斷發(fā)展，錯配修復(fù)基因缺失在除了結(jié)直腸癌的其他相關(guān)腫瘤發(fā)生研究逐漸引起人們重視[1]。Lynch綜合征（LS）相關(guān)卵巢癌（LSAOC）患者與散發(fā)性腫瘤相比，具有發(fā)病年齡較早的特點，從而可以作為前哨癌，對LS相關(guān)其他腫瘤的發(fā)生起到警示作用，對患者及其家族成員腫瘤預(yù)防的具有重要意義。故采取科學(xué)的手段進(jìn)行普查及干預(yù)，對于防止LSAOC患者其他腫瘤的發(fā)生、延長患者的生存周期具有重要意義，同時也為LS相關(guān)的其他腫瘤的預(yù)防提供理論參考。國外的一項研究發(fā)現(xiàn)在LSAOC組織病理類型中，不同組織學(xué)類型的OC占比不同，非漿液性的卵巢癌（OC）占該研究總體的50%以上[2]。因此，如何選取較為有效的普查方案提高LSAOC患者早期診斷率、降低死亡率及其他腫瘤的發(fā)生率，成為近年來國內(nèi)外專家學(xué)者研究的熱點，本文現(xiàn)對OC的病因及組織學(xué)類型、LS與 MMR及近年來LSAOC研究進(jìn)行綜述，旨在為該病的深入研究提供參考。

1 OC的病因及組織學(xué)類型

OC是女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，發(fā)病率位居婦科惡性腫瘤第3位，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，也是致死率最高的[3]。盡管相應(yīng)的醫(yī)療技術(shù)水平的不斷發(fā)展及OC治療方案的愈發(fā)完善，但OC患者的5年生存率依舊很低。OC致病機制目前尚未完全明確，相關(guān)研究表明可能與遺傳、激素水平、婦科疾病、生育因素，環(huán)境和生活因素等有關(guān)。錯配修復(fù)（MMR）基因突變生殖系致病變異是導(dǎo)致OC最常見的遺傳， 5%～10%的OC歸因于與遺傳性乳腺癌和OC相關(guān)的遺傳性基因突變疾病，如BRCA1（3%～6%）和BRCA2 （1%～3%），LS一般歸因于MLH1和MSH2（1%～2%）基因突變[4];相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)雌激素、雄激素可能對卵巢上皮細(xì)胞有刺激作用，從而增加了罹患腫瘤的風(fēng)險;其次BMI過高等物理因素也會使卵巢惡性腫瘤的發(fā)生概率升高。

OC是一種異質(zhì)性疾病，可由3種不同的細(xì)胞類型發(fā)展而來，包括上皮外細(xì)胞、性索間質(zhì)細(xì)胞或生殖細(xì)胞。盡管卵巢上皮細(xì)胞只占所有卵巢細(xì)胞類型的一部分，但上皮性卵巢癌（EOC）在成年女性所有卵巢惡性腫瘤中占85%～90%，主要包括子宮內(nèi)膜樣卵巢癌（EOC）、透明細(xì)胞癌（CCC）、漿液性癌（GSC）、黏液性癌（MC），這些組織學(xué)亞型不僅在形態(tài)學(xué)上不同，而且在流行病學(xué)及遺傳危險因素、腫瘤擴散模式和治療反應(yīng)方面也不同[5，6]。EOC的發(fā)病率與年齡相關(guān)，絕經(jīng)后婦女發(fā)病率較高。高級別漿液性癌（HGSC）是晚期（Ⅲ期和Ⅳ期）中最常見的類型，而在早期卵巢癌（ESOC）（Ⅰ期和Ⅱ期）中，EOC、CCC、HGSC同樣常見，雖然期別早的OC的預(yù)后相對較好，但12%的女性在5年隨訪期間出現(xiàn)復(fù)發(fā)，6%死于此疾病。OC發(fā)病初期臨床表現(xiàn)較為隱匿，不容易被察覺，大部分患者就醫(yī)時已屬于疾病晚期，治療及預(yù)后較不理想，且根據(jù)OC的在臨床上的不同組織學(xué)類型，同樣的治療方案對其預(yù)后卻不盡相同。OC的發(fā)生與DNA堿基錯配之間的關(guān)系已經(jīng)得到了很好的證實，DNA堿基錯配可能會增加OC的發(fā)病風(fēng)險。因此，機體的遺傳變異在腫瘤患者的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后及后續(xù)治療中起著關(guān)鍵的作用。OC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療包括腫瘤細(xì)胞減滅手術(shù)及使用卡鉑和紫杉醇的輔助化療、或者貝伐珠單抗的靶向治療。盡管超過半數(shù)的患者對一線治療有反應(yīng)，但患者耐藥的發(fā)生是比較常見的。隨著醫(yī)療技術(shù)水平的不斷發(fā)展，治療OC的手術(shù)技術(shù)和化療方案在臨床上取得了巨大的突破性進(jìn)展，但是這些方案對晚期OC患者總體死亡率影響甚微。由于這些原因，在形態(tài)學(xué)和分子生物學(xué)上對這些腫瘤進(jìn)行準(zhǔn)確的描述對于腫瘤患者診斷、治療及預(yù)后具有非常重要的意義。

2 LS與 MMR

LS又被稱為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（HNPCC），其發(fā)病機制是一種由DNA錯配修復(fù)（MMR）基因的種系突變、功能缺失所導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳性癌癥易感綜合征，易感基因攜帶者終身罹患相關(guān)惡性腫瘤的風(fēng)險大大增加，有很大的概率將腫瘤易感基因遺傳給其后代[7，8]。在一般人群中估計其患病率為1/100 到1/180[9]。LS的一個基本特征是腫瘤細(xì)胞的MMR缺乏，表現(xiàn)為免疫組織化學(xué)染色減少或丟失和/或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI），該病的特點是結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌和其他結(jié)腸外癌的早期發(fā)病，說明此類患者發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險較高，其與結(jié)直腸癌（CRC）和子宮內(nèi)膜癌（EC）的高風(fēng)險相關(guān)，同時與其他惡性腫瘤的高風(fēng)險相關(guān)。

MMR種系基因是腫瘤抑制基因，在DNA合成過程中識別堿基對錯配并進(jìn)行修復(fù)，從而實現(xiàn)精確的堿基對配對。MMR系統(tǒng)主要包括4種基因，分別為MLH1、PMS2、MSH2、MSH6。在MMR基因突變的個體中，MSH2， MLH1，MSH6和PMS2分別有41%、37%、13%和9%的人發(fā)生突變[10]。當(dāng)MMR系統(tǒng)發(fā)生突變時可引起DNA錯配修復(fù)系統(tǒng)缺陷。由于MMR蛋白通常形成異二聚體發(fā)揮作用，在錯配修復(fù)缺陷引發(fā)的腫瘤中最常見的表達(dá)模式為聯(lián)合丟失MLH1/PMS2或MSH2/MSH6，但是也存在單獨的蛋白質(zhì)損失，如單獨的PMS2或MSH6的損失。MSH2和MSL6共同構(gòu)造的異二聚體可以識別 DNA 中的單核酸不匹配或小的插入和刪除，MLH1和PMS2共同構(gòu)造的異二聚體參與了DNA修復(fù)蛋白核導(dǎo)入過程，故此4種基因中的任意一種發(fā)生突變、缺失，都會引起異二聚體的缺失，使MMR系統(tǒng)不能及時識別修復(fù)遺傳物質(zhì)的復(fù)制差錯，導(dǎo)致基因組中發(fā)生了數(shù)百種突變，升高機體發(fā)生腫瘤的風(fēng)險，因此被稱為主要的 MMR 基因[11，12]。在LS患者中，這種MMR基因發(fā)生的變異與同一MMR基因的野生型等位基因體細(xì)胞突變引起的變異結(jié)合，使受影響細(xì)胞中MMR通路功能完全喪失。缺乏MMR導(dǎo)致基因超突變，由于遺傳物質(zhì)不正確的插入或刪除不斷循環(huán)，容易出現(xiàn)重復(fù)序列的DNA復(fù)制錯誤，另外一方面dMMR不僅不能修復(fù)失配，還降低了MMR通路識別由DNA損傷引起的細(xì)胞凋亡的敏感性[13]。

隨著越來越多被癌癥病例系統(tǒng)檢測及偶然的基因面板檢測確定的LS患者，研究發(fā)現(xiàn)不同LS患者M(jìn)MR基因所占比例不同。MMR蛋白促進(jìn)DNA損傷導(dǎo)致的細(xì)胞周期阻滯及凋亡潛在機制尚未完全闡明，在DNA復(fù)制的循環(huán)模式中，MMR識別出不匹配的部分觸發(fā)了對新合成鏈的切除，但模板鏈上持續(xù)的攻擊損傷不能被切除。MMR啟動可導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂的從而激活A(yù)TM/ATR/p53信號通路，激活細(xì)胞周期阻滯和/或凋亡[14]。在哺乳動物中，MMR系統(tǒng)不只在DNA的復(fù)制和修復(fù)中起至關(guān)重要的作用[15]，并且在DNA損傷及凋亡中也扮演著重要角色[16]。MMR系統(tǒng)可使機體遺傳物質(zhì)的正確表達(dá)趨于穩(wěn)定，故在功能上與抑癌基因相似。MMR功能的異常減低甚至失去了在DNA復(fù)制過程中應(yīng)有的校驗功能，導(dǎo)致攜帶遺傳信息的基因堿基錯配逐漸累積，最終引起基因突變，使機體腫瘤發(fā)生發(fā)展的概率增加。

3 LSAOC

目前國內(nèi)外對LS篩查主要體現(xiàn)在新診斷的結(jié)直腸癌上，缺乏大規(guī)模系統(tǒng)性的遺傳性O(shè)C的篩查及管理研究。LS患者與普通患者相比，罹患多種惡性腫瘤的風(fēng)險高很多，其中包括結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、OC、胃癌、泌尿道、前列腺、大腦和皮脂腺皮膚腫瘤等，發(fā)病時這些腫瘤可以彼此伴隨出現(xiàn)，也可以單獨出現(xiàn)[17]。超過半數(shù)的LS患者中婦科惡性腫瘤常作為其首發(fā)惡性腫瘤，國外一項研究指出大約5%的子宮內(nèi)膜癌和1%的OC是由LS引起，并且Lynch突變攜帶者患OC的風(fēng)險也會增加，累積風(fēng)險為3% ～20%，而普通人群的風(fēng)險為1.3%[18]?；颊咴\斷LSAOC時的平均年齡在45歲左右[19]，與散發(fā)性O(shè)C相比，與OC相關(guān)的組織病理學(xué)和生存率相似。LS女性患者通常存在同步或異位癌癥。一項對LS女性的診斷研究顯示[20]，有14%的患者診斷同時患有結(jié)直腸癌和婦科癌癥，在剩余的婦女中有一半首先被診斷為婦科惡性腫瘤，另一半先被診斷為結(jié)直腸癌，這一發(fā)現(xiàn)強調(diào)了基因篩查項目對診斷為子宮內(nèi)膜癌及結(jié)直腸癌兩種疾病的高危女性的重要性。此外，也有關(guān)于LS中子宮內(nèi)膜和OC的雙重診斷的報道，但相對較少見，盡管這些最初被認(rèn)為是同步癌，但二者是否來自同一原發(fā)部位仍有待進(jìn)一步研究。雖然結(jié)直腸癌在LS患者中最常見，但 MMR系統(tǒng)基因突變的女性攜帶者在以后的某些階段發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌和OC的概率分別高達(dá) 54%和24%[21]。在OC患者中，有一部分患者具有遺傳傾向，如與LS相關(guān)的OC患者。相關(guān)研究表明在OC作為首發(fā)腫瘤的LS患者中，在5年左右會并發(fā)另外一種腫瘤[22]。

LSAOC累積終生風(fēng)險為6%～12%，其中MSH2基因突變的攜帶者終身突變風(fēng)險最高，MSH6基因突變的攜帶者終身突變風(fēng)險最低[23]。相關(guān)研究證實了[24]，MMR系統(tǒng)種系突變導(dǎo)致了患者機體發(fā)生轉(zhuǎn)化，MMR缺失、突變引起的腫瘤通常是所有腫瘤中變異率最高的。LSAOC涉及特定的遺傳突變，采取科學(xué)的檢測手段有助于識別出某些女性患婦科癌癥的高風(fēng)險。通過分析探討LSAOC患者的家族史及病史，以及部分患者在癌癥診斷后的相關(guān)腫瘤標(biāo)志物檢測發(fā)現(xiàn)存在此類突變的女性，采取預(yù)防性手術(shù)有助于降低患OC、乳腺癌及子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險。在人類癌癥中檢測DNA錯配修復(fù)缺陷（MMRD）具有重要的臨床意義，可以作為免疫治療的陽性標(biāo)記進(jìn)而研制特定的分子靶向藥物，為臨床醫(yī)師對疾病的診斷、治療、開辟新思路。

4總結(jié)

LSAOC涉及特定的遺傳突變，有助于確定此類女性患婦科癌癥的風(fēng)險，目前國內(nèi)尚缺少篩選遺傳性O(shè)C的大規(guī)模系統(tǒng)研究和管理。利用錯配修復(fù)蛋白在OC中表達(dá)情況結(jié)合其臨床病理學(xué)特征，初步篩查有遺傳傾向的LSAOC患者，可能有助于指導(dǎo)臨床進(jìn)一步診療，提高此類患者疾病的檢出率及生存率，采取科學(xué)有效的篩選方式干預(yù)該患者其他腫瘤的發(fā)生，對患者及其家族成員腫瘤的預(yù)防、診斷、治療具有重要意義。

參考文獻(xiàn)：

[1]Wong HL，Christie M，Gately L，et al.Mismatch repair deficiency assessment by immunohistochemistry：for Lynch syndrome screening and beyond[J].Future Oncol，2018（14）：2725-2739.

[2]Ryan NAJ，Evans DG，Green K，et al.Pathological features andclinical behavior of Lynch syndrome -associated ovarian cancer[J].Gynecol Oncol，2017，144（3）：491-495.

[3]Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2018[J].Ca Cancer J Clin，2017（67）：7.

[4]Shih IeM，Kurman RJ.Ovarian tumorigenesis：a proposed model based on morphological and molecular genetic analy-sis[J].Am J Pathol 2004（164）：1511-1518.

[5]Prat J，D'Angelo E，Espinosa I.Ovarian carcinomas：at least fivedifferent diseases with distinct histological features and molecular genetics[J].Hum Pathol，2018（80）：11-27.

[6]Prat J.Ovarian carcinomas：five distinct diseases with differentorigins，genetic alterations，and clinicopathological features[J].Virchows Arch，2012（460）：237-249.

[7]Biller LH，Syngal S，Yurgelun MB.Recent advances in Lynch syndrome[J].Fam Cancer，2019（18）：211-219.

[8]Duraturo F，Liccardo R，De Rosa M，et al.Genetics，diagnosis andtreatment of Lynch syndrome：Old lessons and current challenges[J].Oncol Lett，2019，17（3）：3048-3054.

[9]Javier García-Pérez，María Felicitas López-Cima，Beatriz Pérez-Gómez，et al.Mortality due to tumours of the digestive system in towns lying in the vicinity of metal production and processing installations[J].ence of the Total Environment，2010，408（16）：3102-3112.

[10]Moreira L，Balaguer F，Lindor N，et al.Identification of Lynch syndrome among patients with colorectal cancer[J].JAMA，2012，308（15）：1555-1565.

[11]Morak M，Kasbauer S，Kerscher M，et al.Loss of MSH2 and MSH6due to heterozygous germline defects in MSH3 and MSH6[J].FamCancer，2017，16（4）：491-500.

[12]de Barros AC，Takeda AAS，Dreyer TR，et al.DNA mismatch repairproteins MLH1 and PMS2 can be imported to the nucleus by aclassical nuclear import pathway[J].Biochimie，2018（146）：87-96.

[13]Poulogiannis G，F(xiàn)rayling IM，Arends MJ.DNA mismatch repair defificiency in sporadic colorectal cancer and Lynch syndrome[J].Histopathology，2010（56）：167-179.

[14]Stojic L，Mojas N，Cejka P，et al.Mismatch repair-dependent G2 checkpoint induced by low doses of SN1 type methylating agents requires the ATR kinase[J].Genes Dev，2004（18）：1331-1344.

[15]Sameer A，Nissar S，F(xiàn)atima K.Mismatch repair pathway：molecules，functions，and role in colorectal carcinogenesis[J].Eur J Cancer Prev，2014（23）：246-257.

[16]Martin LP，Hamilton TC，Schilder RJ.Platinum resistance：the role of DNA repair pathways[J].Clin Cancer Res，2008（14）：1291-1295.

[17]Bartosch C，Clarke B，Bosse T.Gynaecological neoplasms in commonfamilial syndromes（Lynch and HBOC）[J].Pathology，2018，50（2）：222-237.

[18]Mills AM，Longacre TA.Lynch Syndrome Screening in theGynecologic Tract：Current State of the Art[J].Am J Surg Pathol，2016，40（4）：e35-e44.

[19]Moldovan R，Keating S，Clancy T.The impact of risk-reducinggynaecological surgery in premenopausal women at high risk ofendometrial and ovarian cancer due to Lynch syndrome[J].FamCancer，2015，14（1）：51-60.

[20]Lu KH，Dinh M，Kohlmann W，et al.Gynecologic cancer as a'sentinel cancer' for women with hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome[J].Obstet Gynecol，2005，105（3）：569-574.

[21]Sinicrope FA.Lynch Syndrome-Associated Colorectal Cancer [J].N Engl J Med，2018，379（8）：764-773.

[22]王甜甜，張蓉.林奇綜合征與婦科腫瘤[J].國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2016，43（5）：497-501.

[23]Helder-Woolderink JM，Blok EA，Vasen HF，et al.Ovarian cancer inLynch syndrome;a systematic review[J].Eur J Cancer，2016（55）：65-73.

[24]Chalmers ZR，Connelly CF，F(xiàn)abrizio D，et al.Analysis of 100，000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden[J].Genome Med，2017，9（1）：34.

收稿日期：2020-05-30;修回日期：2020-06-15

編輯/宋偉