嗅覺訓(xùn)練對(duì)垂體瘤術(shù)后患者嗅覺功能恢復(fù)的影響

李晨曦,李彩霞,沈梅芬,吳超,馬琛,張伊潔,顏琪

垂體瘤是顱內(nèi)常見的良性腫瘤，是由于垂體前葉或后葉細(xì)胞異常分化而發(fā)生的一種內(nèi)分泌占位性病變，其發(fā)病率為8.2%[1]，占顱內(nèi)腫瘤的10%～15%[2]，嚴(yán)重影響患者的生長(zhǎng)發(fā)育、勞動(dòng)及生育能力[3]，需要積極治療。目前，經(jīng)鼻蝶入路垂體瘤切除術(shù)是治療垂體瘤最常見的手術(shù)方式[4]，雖然這種手術(shù)方式具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，可還是會(huì)不可避免地?fù)p傷鼻腔的解剖結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致患者術(shù)后嗅覺功能障礙。Wang等[2]研究報(bào)道，接受經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)后1周有75%的患者嗅覺喪失，術(shù)后4個(gè)月有25%的患者嗅覺功能嚴(yán)重減退。嗅覺障礙可導(dǎo)致患者食欲下降，記憶力減退，察覺危險(xiǎn)氣味信號(hào)的能力降低[5]，影響患者生活質(zhì)量和身體健康[6]。因此，如何促進(jìn)垂體瘤患者術(shù)后嗅覺功能的早期恢復(fù)是一個(gè)重要課題。嗅覺訓(xùn)練是指通過定期、重復(fù)的主動(dòng)吸嗅暴露的各種類型氣味，從而改善嗅覺功能和嗅覺靈敏度[7]。研究證明，嗅覺訓(xùn)練可改善上呼吸道感染、創(chuàng)傷后及一些特發(fā)性的嗅覺障礙等[8-10]，是一種有效的治療方法，但是針對(duì)不同疾病其效果仍存在爭(zhēng)議[7]。因此，本研究旨在探討嗅覺訓(xùn)練對(duì)經(jīng)鼻蝶入路垂體瘤術(shù)后患者嗅覺功能的改善效果，以期為促進(jìn)患者嗅覺功能的早期恢復(fù)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 本實(shí)驗(yàn)為類實(shí)驗(yàn)研究，選取2018年7月至2019年6月就診于蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科的79例垂體瘤患者為研究對(duì)象，2018年7～12月就診的40例為對(duì)照組，2019年1～6月就診的39例為干預(yù)組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①自愿參與本研究；②有一定的理解能力；③接受經(jīng)鼻蝶入路垂體瘤切除術(shù)，術(shù)前嗅覺功能正常，術(shù)后1周嗅覺喪失；④意識(shí)清楚，智力正常；⑤年齡18～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法正常交流；②術(shù)前嗅覺功能障礙；③已參加其他實(shí)驗(yàn)者，醫(yī)囑禁忌；④術(shù)后有嚴(yán)重并發(fā)癥，如腦脊液漏或鼻部出血。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①失訪；②中途退出；③出現(xiàn)不良反應(yīng)(香水過敏等)。納入研究前經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩 組 一 般 資 料 比 較

1.2方法

1.2.1干預(yù)方法 對(duì)照組給予常規(guī)術(shù)后護(hù)理，包括健康宣教、康復(fù)鍛煉、飲食指導(dǎo)、藥物指導(dǎo)、心理干預(yù)、并發(fā)癥預(yù)防等。干預(yù)組在常規(guī)術(shù)后護(hù)理基礎(chǔ)上按照嗅覺訓(xùn)練方案進(jìn)行早期嗅覺訓(xùn)練，促進(jìn)患者嗅覺功能恢復(fù)。嗅覺訓(xùn)練方法參照既往文獻(xiàn)[9]：于術(shù)后1周拔出鼻腔填塞物后，在通風(fēng)無氣味的室內(nèi)采用玫瑰、薄荷、檸檬、丁香4種溴素(浙江金華中臣工藝品廠生產(chǎn))進(jìn)行嗅覺訓(xùn)練。溴素?zé)o毒無害，用棕色瓶子密閉存放防止揮發(fā)，瓶身標(biāo)有溴素名稱，每瓶容量為30 mL。囑患者每種溴素聞10 s/次，2種溴素間隔10 s，每次訓(xùn)練5 min，每天早餐前及晚上睡覺前各訓(xùn)練1次。術(shù)后干預(yù)6個(gè)月。術(shù)后1周由研究者發(fā)放溴素及紙質(zhì)版嗅覺訓(xùn)練方法說明材料，住院期間教會(huì)患者正確進(jìn)行嗅覺訓(xùn)練，并監(jiān)督患者每日訓(xùn)練2次，觀察患者是否可以正確操作，及時(shí)講解并糾正，觀察有無不良反應(yīng)。出院當(dāng)日再次囑患者回家后每日2次嗅覺訓(xùn)練，每次訓(xùn)練完避光密封保存溴素。出院后每周五進(jìn)行微信或電話隨訪，詢問患者訓(xùn)練是否有困難并幫助解決，保證患者訓(xùn)練依從性，并于患者術(shù)后3個(gè)月復(fù)查時(shí)免費(fèi)更換新溴素。

1.2.2評(píng)價(jià)方法 由研究者本人在術(shù)前、術(shù)后1周、1、3、6個(gè)月，在通風(fēng)無異味的室內(nèi)，使用T&T嗅覺檢測(cè)計(jì)(日本第一藥品產(chǎn)業(yè)株式會(huì)出品)對(duì)患者嗅覺功能進(jìn)行評(píng)估。T&T嗅覺檢測(cè)計(jì)包括5種溴素，每種溴素濃度包括8個(gè)等級(jí)：-2、-1、0、1、2、3、4、5。-2為濃度最低，5為濃度最高，受試者測(cè)得閾值濃度越高表示嗅覺功能越差[11]。測(cè)試時(shí)，從低濃度開始檢測(cè)，測(cè)試濃度遞增，先檢測(cè)嗅覺察覺閾，再檢測(cè)嗅覺識(shí)別閾。研究者統(tǒng)一使用15.0 cm×0.7 cm的無味濾紙前端蘸取溴素，每次蘸取1 cm，將濾紙置于受試者鼻孔下方1～2 cm處，聞2～3次，讓受試者判斷是否有味道、何種味道，每次測(cè)試間隔10 s進(jìn)行。①嗅覺察覺閾值(DT)[11]：指使用T&T嗅覺計(jì)檢測(cè)時(shí)，患者剛好能感覺到某氣味分子的最低濃度，但不能確切地說出是何種氣味的名稱，這個(gè)最低濃度值就是患者嗅覺察覺閾值。②嗅覺識(shí)別閾值(RT)[11]：使用T&T嗅覺計(jì)檢測(cè)時(shí)，患者能感覺到某氣味分子，且能確切地說出所感覺到的某氣味分子名稱的最低濃度，這個(gè)濃度值即為嗅覺識(shí)別閾值。RT均值≤1為嗅覺功能正常；若患者無法識(shí)別最高濃度的溴素，則計(jì)為嗅覺功能喪失。研究者根據(jù)患者T&T嗅覺檢測(cè)計(jì)檢測(cè)結(jié)果填寫每種溴素的察覺閾值和識(shí)別閾值，最終計(jì)算平均閾值。③嗅覺恢復(fù)程度：根據(jù)T&T嗅覺檢測(cè)計(jì)檢測(cè)結(jié)果，將嗅覺功能分為5個(gè)等級(jí)[11]，Ⅰ級(jí),RT均值≤1.0分；Ⅱ級(jí),RT均值1.1～2.5分；Ⅲ級(jí)：RT均值2.6～4.0分；Ⅳ級(jí),RT均值4.1～4.9分；Ⅴ級(jí),RT均值為5.0分。RT均值越高，級(jí)別越高，患者嗅覺功能越差。

1.2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所得數(shù)據(jù)由雙人錄入SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)(M)和四分位數(shù)(P25,P75)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；重復(fù)測(cè)量的縱向數(shù)據(jù)資料使用廣義估計(jì)方程，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1兩組不同術(shù)后時(shí)間嗅覺察覺閾及識(shí)別閾比較 納入患者術(shù)前嗅覺功能均正常，察覺、識(shí)別閾值均為-2，術(shù)后1周嗅覺功能均喪失，因此兩組術(shù)前和術(shù)后1周嗅覺功能差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。因?yàn)樾g(shù)后1、3、6個(gè)月的察覺閾及識(shí)別閾數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，采用廣義估計(jì)方程分析顯示，分組和時(shí)間對(duì)識(shí)別閾值均有影響，二者無交互作用(P>0.05)。組間比較顯示，干預(yù)組嗅覺識(shí)別閾值低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Waldχ2=8.950，P=0.003)。組內(nèi)比較顯示，患者嗅覺識(shí)別閾值在術(shù)后1、3、6個(gè)月連續(xù)下降，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Waldχ2=224.628,P=0.000)。各時(shí)間點(diǎn)組間比較，見表2。

表2 兩組術(shù)后1、3、6個(gè)月嗅覺察覺閾及識(shí)別閾比較 分，M(P25,P75)

2.2兩組術(shù)后1、3、6個(gè)月嗅覺功能比較 見表3。

表3 兩組術(shù)后1、3、6個(gè)月嗅覺功能比較 例(%)

3 討論

3.1嗅覺訓(xùn)練的必要性 經(jīng)鼻蝶入路垂體瘤術(shù)后患者嗅覺障礙的發(fā)生較常見，丁建平[12]報(bào)道，術(shù)后1周有87%的患者發(fā)生嗅覺功能障礙。陳業(yè)煌[13]研究顯示，術(shù)后1周患者均存在嗅覺障礙，4～6個(gè)月仍有部分患者未恢復(fù)到術(shù)前水平。嗅覺障礙可導(dǎo)致患者辨別氣味的能力降低，而失去對(duì)有害氣味的辨別有可能威脅患者的生命安全[14]。嗅覺障礙還會(huì)導(dǎo)致味覺改變[15]，食欲下降，體質(zhì)量降低，不利于患者康復(fù)。此外，還會(huì)導(dǎo)致記憶力減退[16]，大腦控制情緒能力下降[17]，嚴(yán)重影響患者的正常社交和生活質(zhì)量。目前嗅覺障礙的治療方案有藥物治療、手術(shù)治療、鼻腔沖洗等，然而這些措施都沒有顯示較好的臨床效果。使用糖皮質(zhì)激素、抗生素等藥物治療的作用機(jī)制尚不完善，且作用時(shí)間短暫，停藥后嗅覺障礙仍可能存在[7]；通過手術(shù)治療可去除物理性阻塞，常用于鼻竇炎患者，但在垂體瘤患者中的應(yīng)用鮮見報(bào)道；鼻腔沖洗的物理性沖刷作用可改善鼻腔環(huán)境[18]，減輕黏膜水腫，但其具體效果和安全性尚需要更多研究證明。本研究采用的嗅覺訓(xùn)練，是一種新型簡(jiǎn)便的治療方案，最早由Hummel等[19]提出，通過短期反復(fù)接觸多種氣味，可促進(jìn)嗅覺神經(jīng)元再生或重新建立通向嗅覺皮層的突觸通路，從而提高患者的嗅覺敏感度。已有學(xué)者證明，嗅覺訓(xùn)練對(duì)不同原因?qū)е碌男嵊X障礙起到不同程度的改善作用[8-10]。因此，嗅覺訓(xùn)練方案是否適用于垂體瘤術(shù)后嗅覺障礙的患者，對(duì)患者嗅覺功能的改善效果如何，值得進(jìn)一步研究。

3.2嗅覺訓(xùn)練對(duì)患者察覺閾的影響 本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1個(gè)月時(shí)，兩組平均嗅覺察覺能力尚未恢復(fù)。術(shù)后3個(gè)月時(shí)干預(yù)組平均察覺閾值恢復(fù)至正常狀態(tài)，即均值≤1，術(shù)后6個(gè)月時(shí)對(duì)照組平均察覺閾值恢復(fù)至正常狀態(tài)。雖然干預(yù)組患者在1、3、6個(gè)月均低于對(duì)照組，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與患者出現(xiàn)嗅覺障礙時(shí)，察覺能力較識(shí)別能力易恢復(fù)有關(guān)，也可能本研究中經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)對(duì)患者嗅覺察覺能力的損傷較輕微，經(jīng)過一段時(shí)間可快速自行恢復(fù)，嗅覺訓(xùn)練對(duì)察覺能力的促進(jìn)作用不顯著。Kollndorfer等[20]對(duì)上呼吸道感染后嗅覺障礙的患者進(jìn)行嗅覺訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)患者的察覺閾值改善效果顯著，識(shí)別閾值的改善效果不佳。Pellegrino等[21]發(fā)現(xiàn)嗅覺訓(xùn)練可以改善創(chuàng)傷后患者的察覺閾值。這與本研究結(jié)果相反，可能是因?yàn)椴煌囼?yàn)選取的研究對(duì)象不同，導(dǎo)致嗅覺障礙的原因不同，嗅覺損傷的程度不同所致，尚需更大樣本的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明。

3.3嗅覺訓(xùn)練對(duì)患者識(shí)別閾的影響 本研究顯示，干預(yù)組嗅覺識(shí)別閾值顯著低于對(duì)照組，說明干預(yù)組患者整體嗅覺功能較對(duì)照組恢復(fù)好。組內(nèi)比較顯示，兩組患者術(shù)后的嗅覺識(shí)別閾值連續(xù)下降，術(shù)后6個(gè)月好于3個(gè)月及1個(gè)月。分別對(duì)術(shù)后1、3、6個(gè)月兩組患者嗅覺識(shí)別閾值分析發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組嗅覺識(shí)別閾值顯著低于對(duì)照組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明干預(yù)組患者術(shù)后1、3、6個(gè)月的嗅覺識(shí)別功能均好于對(duì)照組。這與Pellegrino等[21]的研究結(jié)果一致，嗅覺訓(xùn)練可促進(jìn)患者嗅覺識(shí)別能力的快速恢復(fù)。Konstantinidis等[9]研究也發(fā)現(xiàn)，重復(fù)的氣味暴露提高了患者嗅覺上皮的敏感性，可以改善患者對(duì)氣味的識(shí)別和辨別能力。同時(shí)，Altundag等[22]發(fā)現(xiàn)增加嗅覺訓(xùn)練的時(shí)間和定期改變嗅覺訓(xùn)練的氣味種類對(duì)患者嗅覺識(shí)別能力的改善效果更明顯。

3.4嗅覺訓(xùn)練對(duì)患者嗅覺功能恢復(fù)程度影響 術(shù)后1、3、6個(gè)月兩組患者嗅覺功能恢復(fù)程度明顯提高。術(shù)后1個(gè)月干預(yù)組有20.5%的患者嗅覺功能為Ⅰ級(jí)，6個(gè)月時(shí)已有84.6%患者為Ⅰ級(jí)，對(duì)照組嗅覺功能Ⅰ級(jí)比例也從7.5%提高至55.0%。這可能是因?yàn)榻?jīng)鼻蝶入路手術(shù)雖損傷了嗅黏膜，但嗅上皮中的水平基底細(xì)胞可被激活，分化為球形基底細(xì)胞，進(jìn)一步增殖分化為其他各類細(xì)胞，使嗅黏膜逐漸恢復(fù)[23]，所以部分對(duì)照組患者未施加干預(yù)措施，嗅覺功能也可自行恢復(fù)。但如果嗅黏膜嚴(yán)重受損，活化的水平基底細(xì)胞不能繼續(xù)向正常細(xì)胞增值分化，而是發(fā)生呼吸道上皮化，將會(huì)導(dǎo)致部分患者終身嗅覺喪失。這就需要及時(shí)的治療措施進(jìn)行干預(yù)。

兩組對(duì)比發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1、3、6個(gè)月干預(yù)組嗅覺功能顯著優(yōu)于對(duì)照組，說明干預(yù)組嗅覺功能恢復(fù)較對(duì)照組迅速。Kollndorfer等[20]的研究證明，嗅覺訓(xùn)練可以誘導(dǎo)長(zhǎng)期嗅覺喪失患者神經(jīng)區(qū)域連接功能的改變，可以重組嗅覺神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)，證明了嗅覺神經(jīng)的可塑性。還有證據(jù)表明，嗅上皮內(nèi)有基底細(xì)胞祖細(xì)胞，如果嗅覺神經(jīng)元損傷，但這些細(xì)胞完整，通過刺激就可以使這些神經(jīng)再生[24]。而本研究從臨床角度佐證嗅覺訓(xùn)練可以使患者的嗅覺神經(jīng)再生的可能性。而且嗅神經(jīng)與三叉神經(jīng)密切相關(guān)，嗅覺訓(xùn)練不僅會(huì)刺激嗅神經(jīng)再生，還會(huì)激活三叉神經(jīng)，而三叉神經(jīng)在很大程度上參與了嗅覺信號(hào)的處理[25]。同時(shí)，Negoia等[26]證明嗅覺訓(xùn)練可以使患者的嗅球變大，而嗅球不僅是嗅沖動(dòng)傳向中樞的中繼站，還可匯集嗅覺沖動(dòng)，調(diào)節(jié)嗅信息的傳入，與嗅覺功能恢復(fù)密切相關(guān)。因此，嗅覺訓(xùn)練可以促進(jìn)垂體瘤術(shù)后患者嗅覺功能的早期恢復(fù)。

4 小結(jié)

本研究發(fā)現(xiàn)嗅覺訓(xùn)練有利于改善經(jīng)鼻蝶入路垂體瘤切除術(shù)后患者的嗅覺識(shí)別閾，促進(jìn)嗅覺功能的早期恢復(fù)。其方法簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠且嗅覺改善效果明顯，在整個(gè)嗅覺訓(xùn)練期無不良反應(yīng)發(fā)生，因而嗅覺訓(xùn)練是促進(jìn)垂體瘤患者術(shù)后嗅覺功能康復(fù)的有效方法。但本研究在單中心實(shí)施，且樣本量較小，未進(jìn)行完全隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，建議后續(xù)開展更大規(guī)模，多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證明嗅覺訓(xùn)練在垂體瘤術(shù)后患者中應(yīng)用的安全性、有效性。由于條件限制，本研究未收集垂體瘤患者不同階段鼻黏膜及嗅球體積的客觀MRI檢查指標(biāo)，未來的研究可增加影像學(xué)指標(biāo)并結(jié)合黏膜恢復(fù)情況來進(jìn)一步驗(yàn)證嗅覺訓(xùn)練的效果，并深入探討嗅覺訓(xùn)練促進(jìn)嗅覺功能恢復(fù)的原理。