鄭 穎，殷祥昶，趙 陽，陳曉娟，竇桂芳，馬百平

（1.軍事科學院軍事醫(yī)學研究院輻射醫(yī)學研究所，北京 100850；2.天津中醫(yī)藥大學，天津 300193）

電離輻射在核能發(fā)電、核醫(yī)學診療、食品輻照滅菌、高分子材料改性以及環(huán)境治理等多個方面具有重要的應用，與國民經(jīng)濟發(fā)展及人們日常生活密切相關，而由此產生的電離輻射損傷及其防護逐漸成為一項重大公共衛(wèi)生問題。電離輻射損傷涉及造血、免疫、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚等，在體內可單獨或聯(lián)合發(fā)生，損傷程度受輻射源、劑量率、暴露時間及機體敏感性等因素影響。多年來，國內外對于輻射防護劑的研究開發(fā)從未間斷，篩選的活性物質多因防護效價低、作用時間短、毒副作用大等缺點而難以推廣應用，目前仍然缺乏防護效果好、安全低毒、使用方便的輻射防護劑。

近年來，腸道菌群的研究受到高度關注。腸道微生態(tài)系統(tǒng)是人體最龐大的微生態(tài)系統(tǒng)。人體腸道細菌的數(shù)量約為人體自身細胞數(shù)量的10倍，種類多達1000種［1-2］。腸道菌群受環(huán)境、生活習慣、飲食和藥物等多種因素影響，通過腸-腦軸和腸-肝軸、腸-肺軸等與機體互作，是機體代謝和免疫系統(tǒng)的重要調節(jié)器。腸道菌群、宿主和外界環(huán)境三者之間相互影響共同維持著一種平衡態(tài)，宿主在腸炎［3］、肥胖［4］、癡呆［5］和糖尿病［6］等多種疾病狀態(tài)下都表現(xiàn)出了對這種平衡的擾動，通過干預手段促進腸道菌群的再平衡逐漸成為疾病治療的一種新策略。

目前研究已證明，電離輻射暴露擾亂腸道微生態(tài)平衡，使腸黏膜屏障受損，條件致病菌由此侵入體內，引起腸源性感染、內毒素血癥等，嚴重者可導致死亡。電離輻射條件下，腸道菌群的變化伴隨著代謝產物的變化，并與代謝產物和機體生理病理改變相互影響。益生菌補充、糞菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）、活性化合物及抗電離輻射中藥干預可調節(jié)腸道微生態(tài)平衡，緩解機體輻射損傷（圖1）。本文對腸道菌群與電離輻射損傷的最新研究進行綜述，介紹腸道菌群的研究概況，總結電離輻射條件下腸道菌群及代謝物的變化及基于腸道菌群的電離輻射損傷防治方法，以探討腸道菌群研究待解決的問題，為電離輻射損傷防護提供一些參考。

1 電離輻射對腸道菌群組成的影響

1.1 電離輻射影響田鼠和小鼠腸道菌群組成

圖1 電離輻射對腸道菌群的影響及基于菌群調節(jié)的輻射損傷防護示意圖.

電離輻射對機體的損傷程度受輻射源、劑量率、暴露時間及機體敏感性等因素影響。胃腸道系統(tǒng)對電離輻射具有高度的敏感性，輻射影響胃腸道的運動、吸收和分泌功能，常見的胃腸道反應為惡心嘔吐、腹瀉和病理檢測可見小腸絨毛斷裂、隱窩塌陷、黏膜上皮受損等。電離輻射條件下，無菌動物與常規(guī)動物的對比研究直觀地反映了腸道菌群對電離輻射的敏感性以及通過調節(jié)菌群進行輻射損傷防治的可能性。與常規(guī)飼養(yǎng)的動物相比，無菌小鼠對致死劑量輻射引起的腸炎有明顯的抵抗性。機制上，這2種動物的輻射敏感性受禁食脂肪誘導因子（fasting-induced adipose factor，F(xiàn)iaf）的調控；Fiaf由小腸絨毛上皮細胞分泌，在正常小鼠中受腸道微生物群抑制而缺乏，從而導致正常小鼠絨毛內皮細胞和淋巴細胞群體對輻射誘導的細胞凋亡的抵抗力下降［7］。文獻報道了輻射模型動物的腸道菌群組成在照射前、后發(fā)生的一系列變化（表1）。其中，2018年一項研究表明，生活在切爾諾貝利核輻射污染環(huán)境下田鼠的腸道菌群組成發(fā)生了明顯變化，未污染區(qū)域田鼠的厚壁菌門（Firmicutes）/擬桿菌門（Bacteroidetes）比值低于0.9，而核污染區(qū)的田鼠厚壁菌門顯著增加，厚壁菌門/擬桿菌門比值為1.7；核污染區(qū)田鼠的菌群功能也發(fā)生了改變，以碳水化合物的降解、同化和轉運、外源物質生物降解和DNA損傷通路為特征［8］。輻射可導致菌群發(fā)生促炎性失調。C57BL/6J小鼠經(jīng)192Ir 22 Gy（5.5 Gy×4次）直腸內照射，6周后厚壁菌門明顯減少，疣微菌門嗜黏蛋白艾克曼氏菌（Akk菌屬，Akkermansia）、擬桿菌門擬桿菌屬（Bacteroides）和副擬桿菌屬（Parabacteroides）、變形菌門薩特菌屬（Sutterella）、厚壁菌門蘇黎世桿菌屬（Turicibacter）豐度顯著增加。輻射改變的微生物群在細菌-HT29上皮細胞共培養(yǎng)物中和無菌小鼠體內均刺激白細胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）的分泌，而IL-1是放射性直腸炎損傷的主要驅動因子，或可通過微生物群落調控或直接阻斷IL-1來緩解臨床輻射治療引起的組織損傷［9］。XIAO等［10］研究表明，15 Gy全腹部照射（total abdominal irradiation，TAI）使小鼠擬桿菌門相對豐度降低，變形菌門相對豐度升高；擬桿菌綱（Bacteroidia）、β-變形菌綱（Betaproteobacteria）、紅蝽菌綱（Coriobacteriia）相對豐度降低，浮霉狀菌綱（Planctomycetia）、鞘脂桿菌綱（Sphingobacteria）等相對豐度增加，富氫水灌胃逆轉了這種改變并通過MyD88對腸道菌群的效應緩解照射引起的胃腸道損傷。機制上，灌胃富氫水主要上調了miRNA-1968-5p水平而平行下調TAI暴露后小腸組織中MyD88的表達水平，進而通過MyD88對腸道菌群的效應改善輻射引起的胃腸道毒性。LU等［11］報道了在15 Gy全腹部照射下，小鼠腸道菌的Chao 1指數(shù)和Shannon多樣性指數(shù)未發(fā)現(xiàn)顯著性差異，但仍改變了菌群組成。輻射導致擬桿菌門相對豐度降低，變形菌門相對豐度增高，擬桿菌科和腸球菌科（Enterococcaceae）豐度降低，但擬桿菌科S24_7屬明顯富集。3，3′-二吲哚甲烷（3，3′-diindolyl?methane，DIM），可減輕輻照引起的小鼠死亡或體質量減輕，維持小腸干細胞的增殖和分化，恢復菌群的結構變化，并可能通過這種菌群調節(jié)作用減輕輻射損傷。

表1 電離輻射對田鼠和小鼠腸道菌群組成的影響

除了高劑量急性輻射損傷，越來越多的研究開始關注低劑量電離輻射對機體健康的慢性影響，由此也引發(fā)了關于腸道微生物在其中所起作用的思考。LIU等［12］報道，BALB/c小鼠經(jīng)0.5 Gy不同方式（0.5 Gy×1次；0.1 Gy×5次；0.05 Gy×10次）γ射線照射后，腸道菌群結構發(fā)生了改變，其中，梭菌屬（Clostridium）、螺桿菌屬（Helicobacter）、顫桿菌屬（Oscilibacter）相對豐度隨輻射暴露時間增加而升高，擬桿菌屬和巴恩斯菌屬（Barnesiella）相對豐度則隨暴露時間增加依賴性降低；功能代謝通路分析反映了腸道菌群在屬水平上的差異對代謝途徑的影響，其中擬桿菌主要與細菌毒素和類胡蘿卜素合成及上皮細胞信號轉導等呈正相關；葡萄球菌與細菌毒素、類胡蘿卜素生物合成、上皮細胞信號、藥物代謝、DNA修復等呈負相關。輻射導致腸道菌群的變化與代謝物的擾動相關，揭示了低劑量電離輻射誘導的腸道代謝途徑的共生穩(wěn)態(tài)的破壞，并為進一步研究低劑量電離輻射下腸道菌群對機體的作用機制和菌群干預研究提供了分析基礎。

1.2 電離輻射影響人體腸道菌群組成

2019年發(fā)表的一項關于微生物群與急性/晚期放射性腸病相關性的大型臨床研究［13］，收集了134名受試者的糞便樣本，基于高通量16S rRNA基因測序技術對放療過程中腸道菌群的總體情況進行了分析。結果表明，隨著放療進行，患者的腸道菌群多樣性逐漸降低，并且表現(xiàn)出與晚期放射性腸病程度成正相關的特征。放射性腸病患者的羅斯菌屬（Roseburia）、梭菌屬Ⅳ、糞桿菌屬（Faecalibacterium）相對豐度明顯增加；與微生物群調節(jié)和腸壁維持相關的穩(wěn)態(tài)腸黏膜細胞因子（IL-7，IL-12/IL-23p40，IL-16，IL-15）明顯減少，其中IL-15與羅斯菌屬和丙酸桿菌屬（Propionibacterium）的豐度呈負相關，表明腸道微生物可能與腹部或盆腔照射引發(fā)的急性和晚期放射性腸病有關。另一項研究報道了盆腔放療患者糞便中幾種菌屬的變化與放射性腸炎的發(fā)生密切相關，并可根據(jù)幾種特定腸道菌屬對患者放療后可能發(fā)生腸炎的風險進行預測。在該研究中，放射治療導致糞便中菌群α多樣性降低，β多樣性增加。門水平上，放射性腸炎患者變形菌門相對豐度顯著增加；屬水平上，擬桿菌屬相對豐度明顯降低。巨單胞菌屬（Megamonas）、新鞘氨醇桿菌（Novosphingobium）、普雷沃菌屬（Prevotella）3種菌屬在腸炎患者中顯著富集，或可作為反映放射性腸炎的特征性菌屬。在放療后發(fā)展為放射性腸炎的患者其照射前糞便樣品中的糞球菌屬（Copro?coccus）和脫硫弧菌屬（Desulfovibrio）明顯富集，這2種菌屬或可作為特征性菌屬對患者進行放射性腸炎發(fā)生風險的預測。放射性腸炎患者糞菌液與上皮細胞共培養(yǎng)，誘導了上皮細胞的炎癥和屏障功能障礙，使腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和IL-1β表達增加，進一步說明輻射誘導的腸道菌群失調可能助推放射性腸炎的發(fā)展進程［14］。

輻射與腸道菌群的現(xiàn)有研究表明，腸道微生物影響宿主對電離輻射的敏感性和病理反應。在大劑量急性輻射損傷模型和低劑量慢性輻射損傷模型中，均可見腸道菌群組成發(fā)生明顯變化。其中，厚壁菌門和變形菌門增加、擬桿菌門降低較為常見，腸球菌、乳酸菌和雙歧桿菌等通常被認為對宿主有益的菌屬也被報道豐度降低。輻射導致部分菌屬的豐度變化與促炎因子的表達量密切相關，可作為反映放射性腸炎發(fā)生發(fā)展的特征性菌屬。在此次文獻整理過程中，我們發(fā)現(xiàn)文獻中采用的輻射源、輻射方式和輻射劑量各不相同，輻射后菌群的變化特點也存在不一致的情況，一些顯著變化的菌的功能及在機體損傷中發(fā)揮作用的機制闡述不夠。相信這些復雜問題會在未來研究中逐漸解決。

2 腸道菌群代謝物的功能及對電離輻射的影響

腸道菌群也被認為是一個內分泌器官，產生的代謝分子參與宿主的生理功能，并在局部和遠端水平上觸發(fā)反應。腸道菌群的改變往往伴隨多種代謝產物的變化，大量的代謝物驅動著宿主和菌群之間的交流［15］，從代謝層面更好地理解宿主與腸道菌群的相互作用可為基于腸道菌群的治療干預提供啟發(fā)。目前，短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）、芳香氨基酸（aromatic amino acid，AAA）和膽汁酸等已被發(fā)現(xiàn)作為菌群和宿主對話的信號分子，參與輻射條件下宿主生理功能的調節(jié)過程。

2.1 短鏈脂肪酸

腸道菌群發(fā)酵非消化性多糖產生的SCFA一直受到研究者的高度關注，常被作為闡述腸道菌群與疾病關系的核心物質。SCFA主要包括乙酸、丙酸、異丁酸、丁酸、異戊酸和戊酸，在體內多以鹽的形式存在，通過與G蛋白偶聯(lián)受體（G protein coupled recoptor，GPCR）結合或抑制組蛋白去乙酰酶（histone deacetylase，HDAC）調節(jié)下游信號通路發(fā)揮抗炎、免疫調節(jié)等作用［16-17］（圖2）。其中，丁酸鹽通過與GPR43結合，提高轉化生長因子β（trans?forming growth factor-β，TGF-β）和IL-10等抗炎細胞因子的產生，上調Foxp3+調節(jié)性T細胞（regulatory cell，Treg）數(shù)量，也可通過抑制HDAC的活性下調NF-κB介導的促炎反應；乙酸鹽與GPR43結合，有利于B細胞和杯狀細胞分泌黏液素和IgA，增強屏障功能；丙酸鹽和丁酸鹽聯(lián)用，可降低脂多糖（lipo?polysaccharide，LPS）誘導的促炎過程。丁酸鹽通過抑制HDAC誘導腸細胞生理缺氧，進而穩(wěn)定低氧誘導因子1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1），調節(jié)改善上皮屏障功能的基因，發(fā)揮促進腸屏障功能的作用［18-19］。最新研究表明，由腸道菌群代謝產生的戊酸灌胃后提高了輻照小鼠的生存率，保護造血器官損傷和胃腸道功能；高通量測序、同位素相對標記和絕對定量（isobaric tags for relative and absolute quantitation，iTRAQ）結果顯示，戊酸可恢復小鼠腸道菌群的分類比例，重建小腸組織的蛋白表達譜［20］。

圖2 短鏈脂肪酸（SCFA）抗炎及免疫調節(jié)作用機制.GPCR：G蛋白偶聯(lián)受體；LPS：脂多糖；TLR：Toll樣受體；Myd88：髓樣分化因子88；HDAC：組蛋白去乙酰酶；IL-10：白細胞介素10；TGF-β：轉化生長因子β；Foxp3+T：叉頭狀轉錄因子P3陽性T細胞；IgA：免疫球蛋白A

2.2 芳香氨基酸

AAA可由宿主本身和腸道菌群代謝產生。其中腸道菌群分解代謝產生的大量AAA代謝物，可能作為宿主生理信號分子，在局部和遠處調節(jié)宿主的免疫、代謝和神經(jīng)元反應。大量文獻報道了色氨酸吲哚類代謝物對腸道功能和遠處器官的調節(jié)作用。色氨酸在胃腸道中有3條主要的代謝途徑［21］：①飲食色氨酸可被腸道微生物群直接轉化為芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR）的配體；②免疫細胞和上皮細胞中吲哚胺2，3-雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）的犬尿酸通路；③腸嗜鉻細胞5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）合成途徑。AhR信號被認為是腸道屏障免疫反應的關鍵組成部分，對腸道內穩(wěn)態(tài)至關重要。腸道菌群色氨酸代謝產生的吲哚類化合物可激活AhR，生成IL-22，維持黏膜表面宿主微生物的穩(wěn)態(tài)［22-23］。在腸道中，一些吲哚類衍生物可通過AhR/IL-22軸調節(jié)上皮完整性和黏膜免疫應答［24］。吲哚也可通過芳基烴受體激活上調固有層淋巴細胞的IL-22分泌，加速腸干細胞（intestinal stem cells，ISC）上皮細胞的增殖，從而保證組織的穩(wěn)態(tài)［25］。

電離輻射干擾小鼠腸道的微生物代謝。由于與色氨酸相關的吲哚化合物起源于腸道菌群，隨后進入肝，因此吲哚化合物濃度的改變可作為輻射損傷的血漿標記。BROIN等［26］利用氣相色譜-質譜聯(lián)用儀（GC/MS）和液相色譜-串聯(lián)質譜儀（LC/MS/MS）分析了不同輻射劑量的血漿差異性代謝物，證明了電離輻射對腸道微生物色氨酸代謝的抑制作用，表明或可根據(jù)輻照后特定時間內給定血液樣本中吲哚類化合物濃度來推斷可能的全身輻射劑量，這對于核事件后快速評估個人輻射劑量具有重要意義。

2.3 膽汁酸

膽汁酸是膽甾醇來源的天然表面活性劑，在肝中產生，隨膽汁分泌到十二指腸，在腸道中由細菌介導轉化，生成次級膽汁酸，成為宿主與微生物溝通的信號分子。膽汁酸在腸內的轉化主要由擬桿菌屬、真桿菌屬（Eubacterium）、梭菌屬（XIVa和XI）中的厭氧菌以及放線菌門和變形菌門中的少量需氧菌完成［27］。輻射影響腸道內膽汁酸水平。WANG等［28］報道，大鼠盆腔照射可誘發(fā)膽汁酸吸收不良引發(fā)腹瀉，主要原因是放射治療影響大鼠膽汁酸穩(wěn)態(tài)和頂膜鈉依賴性膽汁酸轉運體（apical sodiumdependent bile acid transporter，Asbt），回腸 Asbt表達下調或Asbt功能降低導致膽汁酸吸收不良，腸道膽汁酸積累導致腹瀉。在潰瘍性結腸炎患者體內，腸道菌群失調引發(fā)腸道次級膽汁酸水平降低，加重腸道炎癥［29］，而放射性腸炎及腸道菌群失調是腹盆腔腫瘤放射治療的常見不良反應，腸道內膽汁酸的水平主要靠菌群調節(jié)，提示通過調節(jié)菌群帶來膽汁酸水平的變化或直接阻斷膽汁酸受體可能對減輕輻射損傷有作用。

3 基于腸道菌群調節(jié)的輻射防護及其機制

腸道菌群研究的不斷發(fā)展開拓了對輻射防護手段的全新的認識視角與開發(fā)思路。腸道菌群可通過調節(jié)Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）信號通路、免疫平衡、炎癥反應以及調控腸黏膜機械屏障等發(fā)揮輻射防護作用［30］。益生菌補充及菌群移植等手段可調節(jié)腸道菌群結構，改善腸道免疫功能，在一定程度上起到預防或減輕輻射損傷的作用?；谀c道微生態(tài)的宿主-腸道菌群-活性成分的相互作用研究模式也為傳統(tǒng)輻射防護劑的作用靶點發(fā)現(xiàn)帶來了新的啟示。

3.1 益生菌補充

益生菌是一類能改善宿主微生態(tài)平衡、對腸道有益的活性微生物的總稱。很多文獻報道了乳酸菌的補充可減少輻射引起的腸損傷。如小鼠全身照射12 Gy前，連續(xù)3 d灌胃鼠李糖乳桿菌（Lacto?bacillus rhamnosusGG，LGG）及培養(yǎng)上清液，可提高小鼠生存率，輻射對照組小鼠在照射后6 d開始死亡，第11天全部死亡。相比之下，用LGG預處理的小鼠在照射后10 d開始死亡，部分小鼠存活到第14天。此外，LGG提高小腸隱窩存活數(shù)量，減少上皮細胞凋亡。LGG是以TLR2或環(huán)氧化酶2（cyclooxygenase 2，COX-2）依賴的方式發(fā)揮輻射保護作用的［31］。LGG能通過釋放脂磷壁酸、巨噬細胞活化和間充質干細胞遷移來保護腸上皮免于輻射損傷［32］。嗜酸乳桿菌能有效減輕腹盆區(qū)域照射10 Gy和15 Gy大鼠小腸黏膜損傷，但對于20 Gy照射無明顯改善作用［33］。pprI基因轉染的清酒乳桿菌（L.sakei），能預防或減輕放射性腸炎；機制上，該菌主要是通過產生高水平的PPRI蛋白調控抗氧化酶（超氧化物歧化酶和過氧化氫酶）來清除ROS，影響Treg細胞和Th細胞調控的抗炎因子IL-10的表達，抑制促炎因子IL-6和TNF-α的表達［34］。從果蠅中篩選出的乳酸乳球菌乳酸亞種（L.lactissubsp.cremoris），對放射性細胞損傷有很強的保護作用；全身照射12 Gy前連續(xù)3 d經(jīng)胃該菌小鼠生存率提高，減少體質量下降，降低結腸隱窩基底細胞的凋亡，并能有效緩解葡聚糖硫酸鈉（dextran sulfate sodium，DSS）誘導的結腸炎癥狀［35］。宮頸癌患者盆腔放療前7 d和放療期間每天口服活的嗜酸乳桿菌和兩歧雙歧桿菌降低了輻射引起的腹瀉的發(fā)生率，可減少抗腹瀉藥物的使用，并能改善患者的大便狀態(tài)［36］。LIU等［37］開展的一項隨機對照試驗薈萃（meta）分析也說明了益生菌對于放療所致腹瀉的保護作用，并對益生菌可能的作用機制進行了總結。首先，益生菌可能會改變宿主菌群的組成及其代謝活性，通過降低腸道pH值來設置屏障。其次，益生菌通過產生抗菌肽，增強黏膜屏障功能，防止細菌過度生長。此外，益生菌可能通過觸發(fā)和調節(jié)免疫細胞的功能，下調腸道炎癥反應，有利于腸道黏膜的恢復和穩(wěn)態(tài)。

3.2 糞菌移植

FMT是通過移植健康供體的腸道微生物群使患病者的腸道微生態(tài)重建，緩解或治療疾?。粍游飳嶒炛饕捎霉辔阜绞?，臨床上主要通過結腸鏡或飼管、灌腸及膠囊等方法輸送糞液。FMT是糾正菌群紊亂的新型治療手段，對難治性艱難梭菌感染治愈率較高，目前FMT已應用于輻射損傷動物救治及放射性腸炎患者的治療。2017年，CUI等［38］首次報道了FMT可緩解輻射導致的的小鼠放射性腸炎。輻照小鼠自6.5 Gy照射當天開始連續(xù)10 d灌胃健康小鼠糞便上清液，明顯提高受照小鼠30 d的存活率，緩解輻射導致的體質量下降及脾體積減小，改善胃腸道功能。FMT以性別特異性的方式，維持小鼠腸道菌群組成及小腸中mRNA和非編碼RNA的表達譜。FMT對輻射引起的造血系統(tǒng)損傷也有一定的促恢復作用，6.5 Gy照射下FMT對外周血白細胞數(shù)量降低有輕微的改善作用，但不影響血紅蛋白水平，當照射劑量提高為致死劑量8.0 Gy時，F(xiàn)MT合并骨髓移植提高受照小鼠存活率效果明顯優(yōu)于二者單用效果。DING等［39］首次報道了針對常規(guī)治療方法無效的慢性放射性腸炎（chronic radiation enteritis，CRE）患者的FMT臨床研究，在接受FMT治療的5名CRE患者中，有3名患者腸道不良反應減輕，其卡氏評分降低，且無FMT相關的死亡和感染并發(fā)癥，為FMT作為CRE臨床治療的可行性提供了評估證據(jù)。

3.3 活性化合物和中藥干預

輻射化學防護是輻射防護與輻射后治療的重要手段。文獻報道了一些活性化合物具有抗輻射及調節(jié)輻射后腸道菌群再平衡的作用。染料木黃酮是大豆異黃酮中的主要活性成分，具有良好的輻射保護作用以及極低的毒副作用，因而成為抗輻射藥物研究的熱點。目前，美國與俄羅斯對其在電離輻射損傷防護的相關研究已推進至臨床試驗階段。而其與腸道菌群的相關研究也發(fā)現(xiàn)，染料木黃酮能顯著調節(jié)腸道菌群結構，并廣泛影響宿主的免疫穩(wěn)態(tài)與眾多疾病的發(fā)展，為其新作用靶點的發(fā)現(xiàn)開拓了新視角［40-41］。DIM是一種天然的小分子化合物，可減輕全腹部輻照引起的小鼠死亡或體質量減輕狀況，提高輻照小鼠Lgr5+小腸干細胞的存活率及抗氧化酶Nrf2的表達，清除ROS，緩解小腸內DNA損傷和細胞凋亡；DIM也可恢復輻射引起的腸道菌群失調現(xiàn)象，并表現(xiàn)出了通過調節(jié)菌群減輕輻射損傷的作用［11］。LU等［42］報道了藻青蛋白（phyco?cyanin）可調節(jié)小鼠腸道微生物群組成，增加有益菌，減少有害細菌，進而降低LPS水平和抑制TLR4/Myd88/NF-κB通路的激活，下調炎性細胞因子的表達，使小鼠免受高劑量輻射損傷。此外，也有報道傳統(tǒng)中藥可通過調節(jié)腸道菌群發(fā)揮輻射防護作用。如王毓國等［43］報道了中藥復方?jīng)鲅淘獪苡行д{節(jié)11 Gy60Co-γ全身照射引起的大鼠腸道菌群結構失調，改善大鼠生存質量。

同時，菌群的一些代謝產物也被發(fā)現(xiàn)對輻射損傷有著良好的預防與治療作用。如戊酸補充被發(fā)現(xiàn)顯著提高了輻照小鼠的存活率，保護了造血器官，改善了輻照小鼠的胃腸道功能和腸上皮完整性；戊酸對雌性、雄性小鼠腸道輻射損傷均有保護作用，對于腸炎的保護作用也不局限于放射性腸炎，還可用于DSS等化學物誘導的其他類型腸炎的保護［20］。由Bacillussp.分離得到的次級代謝產物半醌葡糖苷衍生物被證明可通過增強有絲分裂、促增殖和凋亡抑制活性來補充受損細胞，從而可能通過調節(jié)G1/S期細胞周期阻滯來逆轉輻射誘導的退行性變化［44］。而從Bacillussp.分離得到的N-乙?；彼徇拎咸烟擒找脖话l(fā)現(xiàn)可能通過調節(jié)氧化應激與免疫抑制等方式挽救了輻射誘導的J774A.1小鼠巨噬細胞的凋亡［45-46］。

4 結語與展望

本文綜述了輻射條件下腸道菌群及其代謝產物的變化，以及益生菌、FMT等通過調節(jié)腸道菌群減輕輻射損傷的方法。哺乳動物胃腸道中含有大量的共生菌，對電離輻射具有高度的敏感性，特別是輻射條件下腸道菌群與代謝產物、機體生理病理的協(xié)同變化和相互影響，更加顯示了腸道菌群在維持機體健康穩(wěn)態(tài)方面的作用，及以菌群作為輻射損傷防治靶點的可行性。

對于腸道菌群的研究也同時面臨很多待解決的問題。首先，對于輻射與腸道菌群的研究，大多只是看到菌群的變化現(xiàn)象，并未闡明腸道菌群失衡是疾病的誘因還是結果。其次，利用生物分析手段，研究中通常被關注的是發(fā)生顯著變化的菌，但某些顯著變化的菌本身可能不具有疾病治療作用，而是促進或抑制了其他共生菌間接發(fā)揮了作用。因此，腸道微生物彼此之間存在怎樣的相互關系值得深入探討。再者，F(xiàn)MT雖是比較有前途的治療策略，但其臨床應用還存在一些問題。首先，不同國家的FMT政策差別較大，缺乏統(tǒng)一的有效監(jiān)管。如美國FDA認為，除治療艱難梭菌感染，F(xiàn)MT應按照新藥申請流程進行；奧地利則認為FMT是治療手段而非藥物［47］。其次，由于個體之間腸道菌群高度多樣化，最佳供體或最佳菌群以及移植最佳劑量難以確定。而且，F(xiàn)MT要克服供體糞便異質性的挑戰(zhàn)以及血液感染和耐藥細菌傳播等風險。此外，F(xiàn)MT也涉及患者意愿、收益和推廣以及與公共衛(wèi)生的關系等倫理問題。隨著技術障礙的克服，F(xiàn)MT有望在未來獲得推廣應用。

輻射與腸道菌群的研究多采用嚙齒類動物模型，距應用到人體輻射防護還有很長的路要走。雖然許多常見的菌屬在人類和動物腸道中共同存在，但在數(shù)量和基因層面差異較大，腸道的生理結構和生化環(huán)境也不同［48］，動物實驗研究結果不能代表人體菌群研究，但作為人體腸道菌群研究的前期基礎，模型動物腸道菌群的可塑性及其對輻射損傷的作用充分說明了腸道菌群研究對人體輻射損傷防治具有極大的可能性。此外，小鼠腸道菌群存在明顯的性別差異，影響對輻射損傷的治療效果［49］，提示了未來以菌群為基礎的精準醫(yī)療的必要性。

研究輻射條件下腸道菌群的變化特點及基于菌群調節(jié)的輻射防護機制對于中藥抗輻射制劑的開發(fā)具有十分重要的意義。中藥是中華民族的瑰寶，多種中藥成分被報道具有抗輻射作用，如多糖類、黃酮類、香豆素類、皂苷類、多酚類等，而中藥制劑生物利用度低，相當一部分口服后“穿腸而過”，大量暴露于糞便中，其抗輻射效應物質、作用機制不甚清楚。探討輻射條件下中藥對腸道菌群的調節(jié)作用，對于解釋中藥抗輻射作用的起效機制提供了分析基礎，也為新型中藥輻射防護劑的研究開發(fā)帶來了新的機遇。

總之，我們有理由相信，隨著腸道菌群研究的深入，未來益生菌/益生元、菌群藥物以及菌群移植等產品及治療方法，不僅能助健康人和（或）患者建立良好的腸道微生態(tài)，也有可能達到減輕輻射損傷的目的。