孫祖剛 王咸鐘 謝習(xí)頌

摘要：膀胱癌（BCa）是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，越來越多的證據(jù)表明，慢性炎癥可能通過各種信號通路在包括BCa在內(nèi)的多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展發(fā)揮著重要作用。本文主要總結(jié)慢性炎癥分子基礎(chǔ)及信號通路在BCa中的作用機制，旨在為炎癥與BCa領(lǐng)域的前瞻性研究和臨床試驗提供分子理論基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：慢性炎癥;信號通道;膀胱癌

中圖分類號：R737.14? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.19.010

文章編號：1006-1959（2020）19-0031-04

Abstract：Bladder cancer （BCa） is one of the most common malignant tumors of the urinary system. Increasing evidence shows that chronic inflammation may play an important role in the occurrence and development of various malignant tumors including BCa through various signaling pathways.This article mainly summarizes the molecular basis of chronic inflammation and the mechanism of action of signaling pathways in BCa， aiming to provide a molecular theoretical basis for prospective studies and clinical trials in the field of inflammation and BCa.

Key words：Chronic inflammation;Signal pathway;Bladder cancer

癌癥（cancer）是機體正常細胞在各種不利因素長期作用下產(chǎn)生的異常增生與分化而形成的新生物。早在1863年Virchow就假定了癌起源于慢性炎癥存在的部位。現(xiàn)有研究表明：慢性炎癥與癌癥之間確實存在著明顯的關(guān)系[1]，并且過度或持續(xù)的炎癥可通過激活一系列炎癥分子和信號來促進癌變和癌癥進展。因此分析癌癥炎癥微環(huán)境對于了解癌癥的發(fā)生、發(fā)展機制是非常有必要的。膀胱癌（bladder cancer，BCa）是男性第4大常見癌癥，在全球排名第9。許多危險因素可導(dǎo)致BCa的惡性轉(zhuǎn)化和進展，包括吸煙、大量飲酒和職業(yè)暴露于存在多環(huán)芳烴或芳香胺的環(huán)境。除了這些危險因素之外，最近的研究已經(jīng)將慢性炎癥與BCa的形成和發(fā)展聯(lián)系起來，慢性炎癥被確定為BCa的另一個危險因素，并且腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)的標志物能預(yù)測BCa侵及肌層的可能性及臨床分期[2]。目前，已發(fā)現(xiàn)多種信號通路涉及BCa在炎癥期間的啟動和進展，包括環(huán)氧化酶-2（COX-2）/一氧化氮合酶（NOS）、酪氨酸激酶JAK-轉(zhuǎn)錄因子STAT信號通路（JAK-STAT3信號通路）、核因子-κB（NF-κB）、磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路（PI3K-AKT-mTOR信號通路）和MicroRNA（微小 RNA）。本文主要就上述信號通路在BCa炎癥微環(huán)境中的作用進行綜述，旨在為炎癥與BCa領(lǐng)域的前瞻性研究和臨床試驗提供分子理論基礎(chǔ)。

1環(huán)氧化酶-2/一氧化氮合酶

前列腺素合成過程中環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）作為關(guān)鍵酶，在炎癥和癌癥中有十分重要的作用[3]。在癌癥的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、以及腫瘤新生血管的形成中，COX-2作為一種誘導(dǎo)酶起著關(guān)鍵作用，并受多種炎癥因子刺激。COX-2通常在BCa癌細胞中表達，而在正常尿路上皮細胞中不表達。BCa的炎癥微環(huán)境中COX-2的表達與炎癥介導(dǎo)的BCa干細胞增殖、分化顯著相關(guān)，能促進BCa的發(fā)生、發(fā)展[4]。針對BCa患者，檢測COX-2可有效預(yù)測患者的預(yù)后，COX-2陽性率越高，其死亡率越高，平均生出率越低，這在臨床中可聯(lián)合腫瘤種類、分期以及年齡來更加精確預(yù)測其預(yù)后，同時為臨床治療提供參考[5]。這提示COX-2有望為BCa的靶向治療提供新的途徑。另外，陳樂仲等[6]研究發(fā)現(xiàn)COX-2的表達也與膀胱白斑的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，而膀胱白斑病變可能會引起膀胱細胞癌變。而Tadin T等[7]研究顯示COX-2表達與非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）復(fù)發(fā)之間存在負相關(guān)性?？梢姶蠖鄶?shù)研究表明COX-2促進BCa發(fā)生和進展，但其確切的作用仍未完全明確，有待進一步研究驗證。

一氧化氮（NO）是一種重要細胞信息分子，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等過程中發(fā)揮著重要作用。NO合成中一氧化氮合酶（NOS）是作為關(guān)鍵酶，機體內(nèi)L-精氨酸在NOS作用下產(chǎn)生大量NO，因此NOS活性變化直接調(diào)節(jié)NO生成量及其生物學(xué)效應(yīng)。腫瘤細胞可通過NOS衍生的NO通過誘導(dǎo)腫瘤細胞侵襲、增殖、促進血管生成因子的表達等來促進腫瘤進展，有研究表明，腫瘤惡性程度與腫瘤組織中NOS蛋白的量和活性呈正相關(guān)[8]。NOS分3種亞型，Ⅰ型為神經(jīng)原型NOS（nNOS），Ⅱ型為引誘型NOS（iNOS），Ⅲ型為內(nèi)皮型NOS。NOS產(chǎn)生的NO參與包括癌癥在內(nèi)的許多疾病的生理調(diào)節(jié)[9]。內(nèi)皮型NOS生成的NO可使BCa癌細胞不斷增殖，促進腫瘤進展。iNOS 催化合成NO，可導(dǎo)致DNA損傷或DNA修復(fù)障礙，從而致癌，而NO也是啟動腫瘤微環(huán)境中的炎癥驅(qū)動的通信網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵[10]。研究表明，iNOS誘導(dǎo)產(chǎn)生高濃度NO可以誘導(dǎo)細胞調(diào)亡，抑制內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞的增殖，進而抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移生[11]。其生成的NO可促進BCa癌細胞的血管生成，促進腫瘤生長與遠處轉(zhuǎn)移，這也是NOS促進BCa進展主要機制 ?？梢奛O在BCa的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，在腫瘤組織炎癥微環(huán)境中，NO主要通過促進腫瘤血管形成和腫瘤生長效應(yīng)來影響腫瘤組織，且試驗研究數(shù)據(jù)亦表明能通過NOS抑制劑阻斷腫瘤血管的形成，從而阻止腫瘤生長。應(yīng)用NOS抑制劑治療BCa是今后該領(lǐng)域研究的主要方向。

2 JAK-STAT3

在多種惡性腫瘤組織及細胞系中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白（signal transducer and activator of transcript-tion，STAT）廣泛存在，STAT家族中的STAT3蛋白，廣泛存在于多種腫瘤組織中，扮演促癌基因的重要角色，影響腫瘤細胞的增殖、遷移及侵襲等一系列的生物學(xué)行為，而在正常組織中很少出現(xiàn)STAT及其家族蛋白的活化情況，而Janus 激酶（Janus kinase，JAK）則是負責(zé)活化STAT 的酪氨酸激酶。JAK/STAT信號通路在多酚類的抑癌作用中亦扮演關(guān)鍵的調(diào)控作用，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。因此近些年對腫瘤侵襲方向的研究JAK/STAT信號通路被大多數(shù)學(xué)者所關(guān)注[12]。JAK-STAT3是包括癌癥在內(nèi)的各種炎性疾病的發(fā)病機制和進展的關(guān)鍵信號通路。JAK是腫瘤微環(huán)境中多種細胞因子和生長因子的受體（包括IL-6、IL-11、IL-27、干擾素（IFN-α/β/γ）、白血病抑制因子（LIF）、抑瘤素M（OSM）、表皮生長因子（EGF）等[13]。JAK介導(dǎo)細胞內(nèi)信號級聯(lián)主要通過酪氨酸殘基的磷酸化產(chǎn)生STAT對接位點，一旦酪氨酸磷酸化，STAT蛋白迅速從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)運到細胞核，并與DNA元件結(jié)合，從而在特定的細胞或組織中激發(fā)轉(zhuǎn)錄輸出發(fā)揮作用[14]。慢性炎癥通過JAK-STAT3信號通路介導(dǎo)尿路上皮細胞向惡性轉(zhuǎn)化。并且STAT3激活有助于BCa癌細胞的生長、存活、侵襲、遠處轉(zhuǎn)移。其可能機制如下：①STAT3被CXCR4誘導(dǎo)激活來促進BCa癌細胞侵襲[15];②細胞質(zhì)p27激活STAT3以誘導(dǎo)堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子1（Twist1）依賴性上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），可增加BCa的侵襲能力和轉(zhuǎn)移機會[16]。另外STAT3激活也可使尿路上皮祖細胞向原位癌（CIS）形成并隨后直接進入肌肉侵入性膀胱癌（MIBC）[17]?？梢娙裟芤种艼AK-STAT3信號通路的作用，可為BCa提供了一種潛在的治療方法，值得深入研究。

3 NF-κB

核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）是一種廣泛表達的轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族，被腫瘤微環(huán)境中各種炎癥刺激因子廣泛激活，包括TNF-α、IL-1β和IκB激酶（IKK）復(fù)合物[18]。NF-κB的激活主要通過以下兩個信號通路介導(dǎo)：①典型的通路依賴于IKK復(fù)合物，主要由促炎細胞因子（TNF-α或IL-1β）、生長因子及病原體相關(guān)分子模式（PAMP）激活，從而增強細胞存活和增殖[19]。②非經(jīng)典通路不需要三聚體IKK復(fù)合物，并且取決于p100的誘導(dǎo)加工，p100既是p52前體又是血漿RelB特異性抑制劑分子[20]。

NF-κB 是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，包括BCa在內(nèi)的各種腫瘤中均有NF-κB的激活，促進癌癥微環(huán)境形成，造成DNA損傷，通過調(diào)控一系列基因的表達參與炎癥，凋亡的調(diào)節(jié)、細胞因子的生成、腫瘤的轉(zhuǎn)化，細胞增殖、存活、遷移、血管新生，從而促進癌癥的發(fā)生、發(fā)展[21]。其中蛋白激酶B（AKT）介導(dǎo)的NF-κB激活能上調(diào)snail的表達來誘導(dǎo)EMT，從而促進BCa的進展和轉(zhuǎn)移[22]。黃體酮通過抑制NF-κB活化，能顯著降低N-甲基-N-亞硝基脲（MNU）誘導(dǎo)BCa的發(fā)生率[23]。姜黃素可通過誘導(dǎo)TRAIL受體和抑制NF-κB來增強卡介苗（BCG）的抗BCa癌細胞的作用。也可通過上調(diào)促凋亡蛋白Bax的表達，抑制NF-κB信號通路，從而提高膀胱癌T24細胞對TRAIL的敏感性，姜黃素與TRAIL聯(lián)合應(yīng)用可以增強對膀胱癌T24細胞的抑癌效應(yīng)[24]。另外，NF-κB活化的下調(diào)可使BCa癌細胞對化療藥物的敏感性增強，從而提高化療效果[25]。

4 PI3K-AKT-mTOR信號

在BCa在類的多種腫瘤中， PI3K-AKT-mTOR信號通路處于持續(xù)激活狀態(tài)，其中AKT與多種細胞活動密切相關(guān)，如細胞增殖、細胞凋亡以及細胞周期進展等，可能是BCa治療的重要靶點，該信號通路的激活可以促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移[26]。并且PI3K-AKT-mTOR信號傳導(dǎo)途徑在包括BCa的幾種惡性腫瘤中經(jīng)常變化。Chen等[27]在PI3K-AKT-mTOR信號通路的19個基因中評估了231個單核苷酸多態(tài)性（SNPs），他們發(fā)現(xiàn)了4個與BCa風(fēng)險增加顯著相關(guān)的SNPs。PI3K-AKT-mTOR通路的激活被證實能促進BCa患者的進展，降低存活率[28]。其中尼古丁可通過激活BCa中PI3K-AKT-mTOR信號，增加化療耐藥并且促進癌細胞不斷生長，影響患者預(yù)后[29]。血管生成素（angiogenin，ANG）是RNase A超家族的一員，最近被證明通過激活PI3K-AKT-mTOR信號通路的關(guān)鍵下游靶分子來促進BCa癌細胞的血管生成，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和遠處轉(zhuǎn)移[30]。綜上，盡管在BCa中該通路的研究取得了一定成效，但PI3K-AKT-mTOR通路促進BCa癌變和發(fā)展的具體機制尚不清楚，有待繼續(xù)研究。

5 MicroRNA

MicroRNA（miRNA）是一種小的，類似于siRNA的分子，是一類進化上保守的非編碼小分子RNA，由高等真核生物基因組編碼，通過沉默mRNA靶標來調(diào)節(jié)基因表達。miRNA失調(diào)在機體發(fā)育，細胞增殖和死亡，免疫和炎癥過程中表現(xiàn)出巨大的調(diào)節(jié)潛力。近來，越來越多的研究將miRNA與BCa發(fā)生、發(fā)展過程中的炎癥相聯(lián)系。大量 miRNA 已被證實在BCa和正常膀胱組織中差異性表達，“抑癌”或“促癌”的作用，其家族中的miRNA一29c在BCa中比癌旁組織表達明顯下降，其調(diào)節(jié)靶點CDK6，可抑制癌細胞增殖、侵襲力、遷移[31]。miR-154在BCa中表達水平顯著降低，miR-154的下調(diào)與BCa患者的晚期臨床病理學(xué)特征和更差的預(yù)后相關(guān)[32]。Shen J[33]等通過miR-203模擬物的研究提示miR-203可能通過負性靶向Twistl而在BCa中起到腫瘤抑制性miRNA 的作用，其在BCa細胞中的表達顯著下降，能夠降低細胞活力，抑制侵襲、遷移，并增強細胞凋亡。Xiao H等[34]通對BCa癌細胞株轉(zhuǎn)染miR-10b，發(fā)現(xiàn)miR-10b表達顯著上調(diào)可能與BCa的侵襲力、遷移有關(guān)。呂夢欣等[35]在對miR-130家族其家族成員研究表明，抑制miR-130家族成員miR-130b-3p表達促進磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）的表達，通過誘導(dǎo)細胞凋亡而抑制BCa癌細胞增殖。另外miR-30a表達的上調(diào)也能抑制BCa癌細胞的增殖，促進癌細胞的凋亡，降低BCa癌細胞的侵襲能力[36]。Lv L等[37]通過對多化療敏感（5637）與多化療耐藥（H-bc）兩組細胞株的miRNA表達譜的分析顯示miR-199a-5p在 H-bc組中表達，表明miRNA的表達能影響腫瘤對化療藥物的抗藥性。可見miRNA有望成為耐化療BCa患者的新的治療選擇。miRNA可作為BCa患者預(yù)后評估的一種新指標。因此miRNA在BCa的發(fā)生、發(fā)展、靶向治療、預(yù)后中有著重要作用，但未來如何將miRNA合理應(yīng)用其中仍需要更深一步研究。

6總結(jié)

慢性炎癥是BCa發(fā)生的重要危險因素，與炎癥相關(guān)的癌癥風(fēng)險涉及許多因素，包括感染（細菌、埃及血吸蟲病、病毒）、免疫性疾病、慢性化學(xué)和機械刺激?？梢姲┌Y炎癥微環(huán)境中的多種信號通路可能在BCa的形成和進展中起關(guān)鍵作用。因此，一些信號通路抑制劑作為BCa化學(xué)預(yù)防和治療的潛在藥物正在臨床研究中。此外，盡管慢性炎癥性腫瘤微環(huán)境中的信號通路及其相互作用是復(fù)雜的，存在一定的局限性，但通過對其發(fā)揮作用的機制的認識不斷提高，這必將有助于深入了解BCa發(fā)生、發(fā)展的分子學(xué)機理，從而為探索BCa新的預(yù)防、診斷、評估和治療方法有著重要意義。

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收稿日期：2020-05-16;修回日期：2020-06-28

編輯/成森