雙聯(lián)抗血小板聚集治療急性缺血性腦血管病合理用藥評價

邱碩程，譚鈺涵，黃志偉，譚家豪，王建欣 ，楊繼章

（1.河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，河北 石家莊050011；2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，河北 石家莊050031）

腦卒中是一種常見的腦血管病，現(xiàn)已成為我國致死或致殘的首要原因[1]，患病率逐年升高[2]，給患者家庭及社會造成極大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[3]。其中，缺血性腦卒中（IS）是由于腦血管發(fā)生狹窄、堵塞，腦供血不足所致的腦組織壞死[4]。短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）是頸動脈或椎－基底動脈系統(tǒng)短暫性供血不足引起的局灶性腦缺血，一般持續(xù)數(shù)分鐘，可在半小時內(nèi)恢復(fù)，是完全性卒中的危險信號，極易轉(zhuǎn)化為IS[5]。對于IS和TIA的治療方法，除血管再通外，對有適應(yīng)證的患者使用抗血小板聚集藥物，是目前有循證醫(yī)學(xué)依據(jù)且被國內(nèi)指南推薦的方法[6]?！吨袊X血管病臨床管理指南——缺血性腦血管病臨床管理》《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014》《急性缺血性腦血管病的雙聯(lián)抗血小板聚集治療應(yīng)用原則》[7－9]明確指出：對于未接受靜脈溶栓治療的具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險[TIA早期卒中風(fēng)險預(yù)測工具（ABCD2）評分≥4分]的急性非心源性TIA患者或輕型IS患者[美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分≤3分]，應(yīng)在24 h內(nèi)給予雙聯(lián)抗血小板藥物[阿司匹林100 mg／d，聯(lián)合氯吡格雷75 mg／d（首日負(fù)荷劑量300 mg）]治療21 d，可單獨給予阿司匹林或氯吡格雷治療。本研究中基于患者病歷及慢病管理檔案，采用病例對照的研究方法，探討醫(yī)院在治療具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的急性非心源性TIA或輕型IS中患者時雙聯(lián)抗血小板藥物的使用合理性，并評價其療效。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2018）》[10]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT和／或核磁共振（MRI）確診；IS患者NIHSS不高于3分；TIA患者ABCD2評分不低于4分。本研究方案經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：原始資料不全或中途放棄治療；合并肝、腎、心功能不全；凝血功能異常；已接受靜脈溶栓治療；存在阿司匹林或氯吡格雷用藥禁忌證。

病例選擇與分組：選取河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院2018年7月至2019年7月收治的急性非心源性高復(fù)發(fā)風(fēng)險TIA或輕型IS患者926例，分為合理組（666例）和不合理組（260例）。其中，男503例，女423例；平均年齡（66.89±10.47）歲；高復(fù)發(fā)風(fēng)險TIA患者52例（5.62%），輕型IS患者874例（94.38%）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

調(diào)查住院病歷及臨床藥師為患者建立的慢病管理檔案，記錄926例患者入院時的凝血指標(biāo)、住院期間的治療方案、服藥療程、出院90 d內(nèi)的復(fù)發(fā)情況。依據(jù)《中國腦血管病臨床管理指南——缺血性腦血管病臨床管理》的推薦意見及相關(guān)研究文獻[7－9]，對上述病例進行評價分析。評價標(biāo)準(zhǔn)：是否使用雙聯(lián)抗血小板藥物；是否在發(fā)病24 h內(nèi)給予雙聯(lián)抗血小板藥物；氯吡格雷首劑量是否為300 mg；雙聯(lián)抗血小板藥物的療程是否為21 d。

1.3 干預(yù)方法

合理組：發(fā)病24 h內(nèi)給予輕型IS或高復(fù)發(fā)風(fēng)險TIA患者啟動雙聯(lián)抗血小板治療，即首日口服阿司匹林腸溶片（Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.，國藥準(zhǔn)字J20171021，規(guī)格為每片100 mg）100 mg，聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片（Sanofi Winthrop Industrie，國藥準(zhǔn)字J20180029，規(guī)格為每片75 mg）300 mg，之后口服阿司匹林腸溶片100 mg／d，聯(lián)用硫酸氫氯吡格雷片75 mg／d，維持治療21 d。

不合理組：未按上述要求用藥。

1.4 觀察指標(biāo)與療效評價標(biāo)準(zhǔn)

采用NIHSS評分評估神經(jīng)功能缺損情況[7]。以患者90 d內(nèi)再次入院的復(fù)發(fā)率及治療前后NIHSS評分差異對治療效果進行評價[11]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。正態(tài)分布的計量資料用X±s表示，行t檢驗；計數(shù)資料用頻數(shù)或率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 合理用藥分析

合理用藥分析見表2。療效評價結(jié)果見表3。

表2 雙聯(lián)抗血小板藥物使用不合理情況（n＝926）

3 討論

TIA和輕型卒中是最主要的腦血管病急癥，越早期卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險越高[12]。為降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，應(yīng)及時啟動早期診治和二級預(yù)防，使用抗血小板聚集藥物治療是目前最常用的方法[13]，以阿司匹林和氯吡格雷最常用。阿司匹林可使體內(nèi)的環(huán)氧合酶－1（COX－1）乙?；阴；a(chǎn)物可抑制體內(nèi)過氧化物的形成，減少血栓素A2（TXA2）的生成，減少血小板聚集，預(yù)防新血栓形成；清除患者體內(nèi)自由基，減少對神經(jīng)的損傷。氯吡格雷可選擇性阻斷血小板表面的受體與二磷酸腺苷（ADP）的結(jié)合，減少血小板表面糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受體的活化；通過阻斷ADP引起的血小板活化擴增，減少血小板聚集；直接清除自由基，防止自由基與多不飽和脂肪酸反應(yīng)，防止脂質(zhì)過氧化，減少對腦細(xì)胞的進一步損傷，保護血管內(nèi)皮細(xì)胞，進一步改善患者臨床癥狀和神經(jīng)功能[14－15]。因此，聯(lián)用阿司匹林和氯吡格雷，可從不同方面抑制血小板聚集和預(yù)防血栓破裂，避免缺血缺氧對神經(jīng)功能的進一步損傷，降低血小板抵抗的風(fēng)險；兩藥聯(lián)用具有協(xié)同作用，顯著提高臨床療效，緩解血液的過度調(diào)節(jié)，改善神經(jīng)細(xì)胞的損傷狀態(tài)[16]。合理的抗血小板聚集藥物治療可降低急性缺血性卒中的復(fù)發(fā)率和病死率，改善預(yù)后。

根據(jù)指南推薦的治療方案提示，醫(yī)院在使用雙聯(lián)抗血小板治療高復(fù)發(fā)風(fēng)險的急性非心源性TIA或輕型IS時存在用藥不合理現(xiàn)象，具體如下：1）未使用雙聯(lián)抗血小板藥物治療。在本次納入病歷中，對于高復(fù)發(fā)風(fēng)險的急性非心源性TIA或輕型IS患者，未使用雙聯(lián)抗血小板藥物治療者有78例(占8.42%)。據(jù)文獻[13，17－19]報道，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的臨床效果顯著優(yōu)于阿司匹林或氯吡格雷單獨治療。2）氯吡格雷首劑量未達300 mg。本次不合理用藥的病歷中，使用氯吡格雷首劑量不足300 mg的病歷最多（112例，占12.10%）。氯吡格雷首劑量300 mg后75 mg／d的給藥方案能快速起到抗血小板的作用，使用300 mg的氯吡格雷負(fù)荷劑量可使其抗血小板聚集作用在5 h內(nèi)達80%，而不給予負(fù)荷劑量的抗血小板聚集作用在給藥后24 h內(nèi)僅為22%[20]。3）未在24 h內(nèi)盡快給藥。對于適宜的患者未在24 h內(nèi)給藥的病歷有23例(占2.48%)。HONG等[21]的亞組分析表明，24 h內(nèi)給予雙聯(lián)抗血小板治療較24～48 h內(nèi)給藥的卒中復(fù)發(fā)率降低10.2%。4）應(yīng)用時間不足或超過21 d。共發(fā)現(xiàn)104例雙聯(lián)抗血小板藥物的應(yīng)用療程不足或超過21 d（占11.23%）。長期應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療較單用阿司匹林的出血風(fēng)險增加了1.32倍[22]。吳燕子等[23]的Meta分析顯示，在短期內(nèi)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)治療和阿司匹林或氯吡格雷的單獨治療，出血事件發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異。WANG等[19]研究表明，對于高復(fù)發(fā)風(fēng)險的急性非心源性TIA或輕型IS患者，采用24 h內(nèi)給予阿司匹林和氯吡格雷，且氯吡格雷首次給予300 mg的雙聯(lián)抗血小板治療21 d的方案，可降低32%的復(fù)發(fā)風(fēng)險和31%的血管事件發(fā)生風(fēng)險，且并未增加出血風(fēng)險。由于雙聯(lián)抗血小板藥物的應(yīng)用時間過長易增加出血風(fēng)險，而應(yīng)用時間不足會降低抗血小板的效果，故療程應(yīng)嚴(yán)格控制在21 d，以期在保證臨床療效的基礎(chǔ)上，不增加不良反應(yīng)發(fā)生率和出血風(fēng)險。

2019年《中國腦血管病臨床管理指南——缺血性腦血管病臨床管理》中推薦，對于未接受靜脈溶栓治療的急性非心源性高復(fù)發(fā)風(fēng)險TIA及輕型IS患者，在發(fā)病24 h內(nèi)使用雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林100 mg／d，聯(lián)合氯吡格雷75 mg／d，氯吡格雷首日負(fù)荷劑量為300 mg），并持續(xù)21 d后可改為單用氯吡格雷75 mg／d，能顯著降低90 d的卒中復(fù)發(fā)（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)）。該方案在降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險、提高療效的同時，并未增加出血風(fēng)險。本研究結(jié)果顯示，對照組患者出院后90 d內(nèi)復(fù)發(fā)率明顯高于試驗組患者，且試驗組經(jīng)治療后神經(jīng)功能的改善程度也顯著優(yōu)于對照組，與上述結(jié)論相符。通過療效評價表明，前述不合理用藥現(xiàn)象可能會導(dǎo)致患者復(fù)發(fā)率增加，不利于改善神經(jīng)功能。因此，治療急性非心源性高復(fù)發(fā)風(fēng)險TIA及輕型IS患者時，應(yīng)嚴(yán)格遵守指南要求的24 h內(nèi)雙聯(lián)給藥治療21 d，且氯吡格雷首次給藥300 mg的原則。

不合理用藥現(xiàn)象的發(fā)生，大多是由于患者的治療依從性差、醫(yī)務(wù)工作者及相關(guān)人員的宣教不足、醫(yī)師未嚴(yán)格遵循指南意見或未注重患者篩選、藥師缺乏細(xì)致的用藥指導(dǎo)與監(jiān)督等。周立東等[24]研究表明，醫(yī)師或藥師的用藥指導(dǎo)能顯著提升患者的出院用藥依從性，減少腦卒中的復(fù)發(fā)率。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)注意藥物的合理使用，應(yīng)用指南指導(dǎo)實際臨床工作時，嚴(yán)格注意納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)具體卒中病情進行用藥選擇；使用抗血小板藥物時應(yīng)密切關(guān)注患者的出血情況和各項體征，及時調(diào)整藥物，以獲得更好的治療效果；應(yīng)在臨床工作中重視處方點評工作，對于藥物選擇不合理、給藥劑量不合理等問題，應(yīng)依據(jù)指南及患者具體病情給出相應(yīng)的用藥建議，并與臨床藥師及時溝通、密切協(xié)作，提高藥學(xué)監(jiān)護水平。同時，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)在用藥方面加強對患者的宣教，提高患者的用藥依從性，減少因患者依從性差而導(dǎo)致的不良反應(yīng)，確保用藥安全、有效。

本研究具有一定的局限性，如研究樣本的篩選和統(tǒng)計可能存在偏倚或缺漏，研究對象僅為在本院就診住院的患者，無法收集患者完整病程信息可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)率出現(xiàn)偏差。由于研究對象大多合并高血壓，且未排除生活因素等造成的影響，后期仍需加大樣本量，全方位完整記錄患者的病程，進一步促進臨床藥師與臨床醫(yī)師的交流和溝通，做好對患者的用藥教育，推動雙聯(lián)抗血小板聚集治療急性缺血性腦血管病方案的應(yīng)用。