中藥復方治療類風濕關(guān)節(jié)炎的實驗研究進展

任妮娜 凌益 馬武開 黃芳琴 黃釗煒 陸道敏 姚血明

【摘 要】 中醫(yī)諸代醫(yī)家反復臨證應用中藥復方治療類風濕關(guān)節(jié)炎，療效肯定，展現(xiàn)出良好的發(fā)展前景。近年來中醫(yī)復方治療類風濕關(guān)節(jié)炎的實驗研究取得很大進展，文章綜述近年來臨床常用經(jīng)方如二妙散、烏頭湯、桂枝芍藥知母湯、獨活寄生湯等和代表驗方金烏健骨方、三水白虎湯等治療類風濕關(guān)節(jié)炎的相關(guān)實驗研究?？偨Y(jié)其治療機制主要有抑制促炎因子、抑制滑膜細胞增生、促進滑膜細胞凋亡，以及抑制骨破壞等方面，為臨床應用中藥復方治療類風濕關(guān)節(jié)炎提供指導。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風濕;中藥復方;經(jīng)方;驗方;研究進展;綜述

類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以對稱性多關(guān)節(jié)侵蝕性炎性病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)、病因病機尚未完全明確的全身性自身免疫病。未經(jīng)規(guī)范治療的RA可致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失，嚴重影響患者生理、心理功能及生活質(zhì)量。流行病學調(diào)查顯示，我國大陸地區(qū)RA患病率約為0.42%[1-2]。中醫(yī)藥治療RA歷史悠久，中藥尤其是中藥復方治療RA療效較佳。目前對中藥復方治療RA的研究方興未艾，本文就近年來常用的經(jīng)典中藥復方治療RA的相關(guān)實驗研究進行綜述。

1 中醫(yī)病因病機

中醫(yī)學無“類風濕關(guān)節(jié)炎”病名記載，根據(jù)其臨床特點，可歸屬于“痹證”范疇，又稱“白虎歷節(jié)風”“痛痹”“頑痹”“尪痹”及“鶴膝風”等[3]。《素問·痹論篇》載：“痹之安生？風、寒、濕三氣雜至，合而為痹也。其風氣勝者，為行痹;寒氣勝者，為痛痹;濕氣勝者，為著痹也?！笔紫戎赋霰宰C是風、寒、濕等邪氣致經(jīng)絡痹阻、營衛(wèi)凝澀、臟腑氣血運行不暢而為病。漢·張仲景《金匱要略》載：“夫風之為病，當半身不遂，或但臂不遂者，此為痹……寸口脈沉而弱，沉即主骨，弱即主筋……汗出入水中，如水傷心。歷節(jié)黃汗出，故曰歷節(jié)?！闭J為肝腎不足，外感寒濕熱邪合而為病。當代醫(yī)家許東云[4]對《黃帝內(nèi)經(jīng)》思想推崇備至，認為風寒濕三氣為RA外感主要因素，并強調(diào)發(fā)病關(guān)鍵在于內(nèi)虛。婁多峰[5]指出“虛、邪、瘀”為RA發(fā)病的獨立致病因素，也是其病理結(jié)果。姜泉等[6-8]通過相關(guān)研究提出“濕熱瘀阻是RA的核心病機”的觀點。張寶成等[9]認為，風寒濕外邪侵襲、三焦阻滯，臟腑虧虛、三焦氣化失常為其發(fā)病機制。

歷代醫(yī)家對RA病因病機各持所見，一般將其歸納為正虛為本、邪實為標，虛實夾雜發(fā)而為病。

2 西醫(yī)病因病理

RA西醫(yī)病因復雜多樣，但已明確環(huán)境與遺傳因素均參與RA發(fā)病[2]。遺傳方面主要是RA相關(guān)基因的單核苷酸多態(tài)性，如人類白細胞抗原（HLA）基因可在環(huán)境應激下導致蛋白的轉(zhuǎn)錄后修飾。其中，HLA-DR基因與RA發(fā)病最為相關(guān)。在RA易感人群中，針對這些修飾后蛋白的自身抗體即類風濕因子（RF）和抗瓜氨酸蛋白抗體可被誘導產(chǎn)生，正常人則無影響?；な荝A主要受累靶器官，可表現(xiàn)出類似于局部腫瘤的增生現(xiàn)象，后期表現(xiàn)為侵犯、破壞關(guān)節(jié)軟骨等。生理狀態(tài)下，抗炎因子和抑炎因子處于平衡狀態(tài)。若促炎和抗炎平衡被打破，則引起RA發(fā)病。

3 中藥復方治療RA的實驗研究

3.1 中醫(yī)經(jīng)方 經(jīng)方指中醫(yī)經(jīng)典醫(yī)著中的方劑。如漢·張仲景《傷寒雜病論》中記載的方劑，《金匱心典·徐序》曰：“惟仲景則獨祖經(jīng)方，而集其大成……真所謂經(jīng)方之祖?！敝嗅t(yī)臨床中常運用經(jīng)方治療RA，歷經(jīng)諸代醫(yī)家的反復臨證應用，療效肯定。在臨床學習中多遇二妙散、烏頭湯、桂枝芍藥知母湯、獨活寄生湯等經(jīng)方在本病中的運用。

3.1.1 二妙散 原名蒼術(shù)散，最早見于《世醫(yī)得效方》（元·危亦林著），金元朱震亨將其改名為二妙散，以蒼術(shù)為君、黃柏為臣，等量配伍組成?！兜は姆ā匪d：“二妙散……治筋骨疼痛因濕熱者?！本咔鍩嵩餄窆π?，是臨床治療濕熱之RA基礎(chǔ)方、常用方，后世根據(jù)不同兼證衍生出三妙丸、四妙丸等類方[7，10-11]。

劉喆等[12-13]采用二妙散不同配伍比例干預佐劑性關(guān)節(jié)炎（AA）大鼠，發(fā)現(xiàn)蒼術(shù)、黃柏1∶1配伍較單用或其他配伍比例在抑制大鼠關(guān)節(jié)腫脹程度及白細胞介素-1（IL-1）、IL-8、TNF-α水平中效果更優(yōu)。通過體外誘導RA患者成纖維樣滑膜細胞（FLS）的增殖、遷移、黏附、侵襲能力，并降低IL-1β分泌，降低FLS中p-JAK1、p-STAT1、p-STAT6表達水平[14]。

3.1.2 烏頭湯 由烏頭、麻黃、芍藥、黃芪、甘草等藥物組成，出自漢·張仲景《金匱要略》，曰：“病歷節(jié)不可屈伸、疼痛，烏頭湯主之。”主治寒濕歷節(jié)，具有溫經(jīng)散寒、除濕宣痹之效。對寒濕型RA臨床療效明確，可有效緩解RA患者晨僵、關(guān)節(jié)壓痛等臨床癥狀，明顯降低紅細胞沉降率（ESR）、C-反應蛋白（CRP）、RF等指標[15]。有薈萃分析指出，烏頭湯聯(lián)合DMARDs治療RA的臨床總有效率顯著優(yōu)于單獨使用DMARDs，不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P = 0.32）[16]。甄浩冉等[17]研究證實，加味烏頭湯外洗聯(lián)合西藥方案可改善RA患者手部關(guān)節(jié)炎癥狀。

陳歡等[18]觀察到AA復合寒濕環(huán)境制備的寒痹大鼠血清RF、抗CCP抗體、IL-6水平升高，足腫脹率于造模第21天達到峰值;予烏頭湯干預后，大鼠血清上述指標均有明顯改善（P < 0.05）;且各組大鼠踝關(guān)節(jié)病理HE染色可見相應改變。王丹華等[19]發(fā)現(xiàn)，烏頭湯能明顯緩解慢性炎癥疼痛AA大鼠關(guān)節(jié)腫脹度，提高冷板痛閾值及機械痛閾值，降低血漿中前列腺素E2、5-羥色胺、瞬時感受器電位香草酸受體1表達水平，提高瞬時感受器電位作用受體蛋白M8水平（P < 0.01或P < 0.05）。

3.1.3 桂枝芍藥知母湯 出自《金匱要略·中風歷節(jié)病脈證并治第五》，曰：“諸肢節(jié)疼痛，身體魁羸，腳腫如脫，頭眩，短氣，溫溫欲吐，桂枝芍藥知母湯主之?！狈街泄鹬?、附子祛風除濕，溫經(jīng)散寒;伍麻黃、防風祛風濕表邪;白術(shù)除內(nèi)外濕;知母、芍藥益陰清熱;甘草、生姜溫中和胃，調(diào)和諸藥。主治以病程日久、寒熱錯雜、本虛標實之身體消瘦，關(guān)節(jié)疼痛、腫大或變形為辨證要點之風濕歷節(jié)[20]。該方對RA治療總有效率為90%～92.5%，且無明顯不良反應[21-22]。

研究表明，桂枝芍藥知母湯可通過抑制破骨細胞的分化和激活，減少FLS的增殖和增加其凋亡來延緩RA的進展[23-24]。ZHANG等[25]研究證實，桂枝芍藥知母湯可降低膠原誘導性關(guān)節(jié)炎（CIA）大鼠關(guān)節(jié)腫脹，降低關(guān)節(jié)炎評分及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1β、IL-6、IL-17a水平;同時可降低MH7A細胞的黏附和侵襲能力及MMPs、IL-6和IL-8的分泌水平，下調(diào)B淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）、JAK2、STAT3和STAT5的mRNA表達，同時上調(diào)Caspase-3、Caspase-9、Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bax）和SOCS1的mRNA表達。GUO等[26]采用整合藥物靶點的綜合研究方法預測本方的作用機制并進行網(wǎng)絡藥理分析和實驗驗證，均表明桂枝芍藥知母湯可通過逆轉(zhuǎn)炎癥免疫系統(tǒng)失衡和調(diào)節(jié)HDAC1-HSP90AA1-NFκB2-IκBκB-TNF-α信號軸緩解RA。

3.1.4 獨活寄生湯 該方是我國2018年《類風濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合診療指南》[27]治療RA辨證為肝腎不足證的推薦方劑。出自唐·孫思邈《備急千金要方》：“治腰背痛，獨活寄生湯。夫腰背痛者，皆猶腎氣虛弱，臥濕冷地當風所得也，不時速治，喜流入腳膝，為偏枯冷痹緩弱疼重，或腰痛攣腳重痹，宜急服此方?！庇瑟毣?、細辛、防風、秦艽、桑寄生、等組成，共奏祛風濕止痹痛、益肝腎養(yǎng)氣血之效;主治痹證日久，肝腎兩虛，氣血不足證。

藥理學研究表明，獨活寄生湯可通過抑制TNF-α、IL及CRP的表達起到抗炎作用[28]。錢鑫等[29]應用獨活寄生湯聯(lián)合美洛昔康治療RA患者47例，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合方案可顯著降低CRP、ESR、RF、IL-1、TNF-α、細胞間黏附分子-1水平，明顯改善晨僵時間、腫脹指數(shù)、壓痛指數(shù)等臨床指標（P < 0.05），治療總有效率為97.9%。馬衛(wèi)國等[30]應用加味獨活寄生湯治療CIA大鼠，測得治療組IL-6、IL-17、TNF-α的蛋白表達，以及IL-6、TNF-α的mRNA表達較模型組顯著下調(diào)（P < 0.01）。另外，本方還可通過調(diào)節(jié)線粒體和高爾基體的數(shù)量緩解CIA大鼠的軟骨退變，上調(diào)血清骨保護素（OPG）表達，提高OPG/NF-κB受體活化因子配體（RANKL）的比例，延緩破骨細胞的分化和成熟，從而有效延緩RA骨侵蝕[31-32]。

3.2 中醫(yī)驗方 除經(jīng)方外，驗方治療RA臨床療效也得到廣泛認可?！端貑枴ぎ惙ǚ揭苏撈分赋觯骸澳戏秸摺涞叵?，水土弱，霧露之所聚也。其民嗜酸而食胕，……其病攣痹?！笨梢?，南方人易患痹。貴州地居西南云貴高原，多寒多濕，風寒濕毒侵襲，風濕病發(fā)病率高[33];廣州是我國南方最大的海濱城市，流行病學研究表明，廣州人群RA總體患病率達為1.00%[34]。故筆者分別從廣州及貴州治療RA驗方中各選一方進行闡述，為驗方治療RA的有效性和科學性提供理論依據(jù)。

苗藥金烏健骨方（又名脊蛇祛濕膠囊）是貴州中醫(yī)藥大學馬武開等基于苗醫(yī)藥理論以“祛毒”為原則，秉承“氣要通、血要散”“壅塞為病，通達為康”的苗醫(yī)治療理念創(chuàng)立并廣泛應用于臨床治療RA的經(jīng)驗方。方中君藥金毛狗脊補肝腎、強腰脊、祛風濕，烏梢蛇祛風濕、通經(jīng)活血;臣藥千年健、小花青風藤、黑骨藤祛風止痛、強筋健骨;佐藥三七、姜黃活血止痛;使藥白芍緩急止痛。全方具有溫腎助陽、散寒通絡、活血止痛之功效。臨床研究證實，金烏健骨方可緩解患者臨床癥狀、體征，降低炎性指標，總有效率為93.1%，同時改善部分DMARDs的不良反應（P < 0.05或P < 0.01）[35]。實驗研究表明，該方可降低CIA大鼠血清IL-17水平，抑制NF-κB信號通路NF-κB/p65、NF-κB/p50表達;降低FLS上清液IL-17、IL-6、轉(zhuǎn)化生長因子-β水平（P < 0.05或P < 0.01），抑制FLS增殖并誘導其凋亡[36-38]。

三水白虎湯是廣州南方醫(yī)科大學肖長虹等基于《千金要方》及《廣濟總錄》為RA活動期及炎癥進展期而創(chuàng)立的經(jīng)驗效方，主要由水牛角、寒水石、白芥子、生地黃、雞血藤等18味中藥組成，功效為清熱除濕消腫、活血通絡止痛。研究前期隨機將符合條件的RA患者分為三水白虎湯聯(lián)合來氟米特組（治療組）59例與單純使用來氟米特組（對照組）58例進行隊列研究，觀察1年，結(jié)果表明，治療組較對照組起效快，且自覺痛評分、疼痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、患者健康評定指數(shù)、CRP、IgG-RF等指標均顯著改善（P < 0.05）;并發(fā)現(xiàn)治療1年后與6個月比較，治療組較對照組不存在癥狀、炎癥指標改善不明顯的平臺期[39]。研究顯示，三水白虎湯干預后，CIA大鼠血清TNF-α含量及MMP-1、MMP-3 mRNA表達均顯著低于對照組（P < 0.05）[40]。高燕等[41]研究顯示，本方能抑制FLS增殖，降低FLS上清液IL-17水平。潘超等[42]通過噬菌體展示技術(shù)篩選出三水白虎湯作用于FLS的作用靶點為短肽SGVYKVAYDWQH;并通過同源序列分析表明該短肽相關(guān)性蛋白中，DST蛋白與CAD均可抑制炎癥進展。

4 中藥復方治療RA作用機制

4.1 抑制促炎因子 RA本質(zhì)為免疫炎性疾病。IL-1、IL-6、IL-8、IL-17及TNF-α等均是促炎性細胞因子，其中IL-1、IL-17、TNF-α在RA病理過程中起關(guān)鍵作用。IL-1主要由單核-巨噬細胞分泌，其中IL-1β是RA軟骨破壞的重要原因之一。IL-17主要由Th17細胞產(chǎn)生，其本身就是一個強大的致炎因子，它可以與TNF-α、γ干擾素協(xié)同促進滑膜細胞增殖并誘導促炎因子產(chǎn)生?；罨腡細胞、自然殺傷細胞和肥大細胞均可產(chǎn)生TNF-α，能直接造成腫瘤蛋白的死亡，是重要的炎癥因子，產(chǎn)生于RA早期，可誘導多種細胞產(chǎn)生IL-6、IL-8等細胞因子參與RA免疫反應[43-44]。文中多個中藥復方實驗研究結(jié)果均提示可通過干預抑制IL-1、IL-17、TNF-α等多個炎性指標，并影響相關(guān)信號通路（JAK/STAT通路、NF-κB通路等）緩解炎癥，延緩疾病進展，從而控制RA。

4.2 抑制滑膜細胞增生、促進滑膜細胞凋亡 滑膜異常增生是RA的典型病理特點。目前認為，其可能是滑膜細胞凋亡和增殖失衡所致。Bcl-2/Bax比值與細胞凋亡呈反比關(guān)系;Caspase家族在細胞凋亡的過程中起著極其關(guān)鍵性作用，其中Caspase-9屬凋亡啟動亞類，Caspase-3屬凋亡效應亞類，后者是凋亡過程中最關(guān)鍵的凋亡執(zhí)行蛋白酶。桂枝芍藥知母湯通過下調(diào)Bcl-2、上調(diào)Bax的mRNA水平使Bcl-2/Bax比值減小，上調(diào)Caspase-3、Caspase-9的mRNA表達，促進FLS凋亡。同時，MH7A細胞系作為RA的理想研究材料，一定程度上反映了FLS的各項指標，桂枝芍藥知母湯可降低MH7A細胞的黏附和侵襲能力，提示該方能夠在一定程度上抑制MH7A細胞增殖，這可能是其發(fā)揮治療RA作用的機制之一[45-46]。另外，苗藥金烏健骨方、三水白虎湯等中藥復方研究結(jié)果提示，也可抑制滑膜細胞增生促進滑膜細胞凋亡[35，41]。

4.3 抑制骨破壞 RA后期以骨破壞為主，RANKL/RANK/OPG系統(tǒng)在RA骨破壞的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用。OPG可競爭性抑制RANKL與RANK結(jié)合，抑制破骨細胞分化和成熟，誘導破骨細胞凋亡，從而抑制骨吸收。RANKL/OPG比例失衡使RANKL水平升高，RANKL與RANK結(jié)合率升高，則導致破骨細胞數(shù)量增多、活性增強，骨破壞增加[47-48]。獨活寄生湯、桂枝芍藥知母湯等可提高OPG/RANKL的比例，競爭性抑制RANK和RANKL的結(jié)合，延緩RA骨破壞[23]。此外，炎性因子IL-17在擁有強大促炎功效的同時，還能上調(diào)FLS中MMPs的表達，誘導破骨細胞生成，促使RA骨破壞和骨侵蝕的發(fā)生。上述多個中藥復方均可通過抑制IL-17，延緩RA骨破壞。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，近年來中藥復方治療RA的機制可歸納為抑制促炎因子，抑制FLS增生、促進FLS凋亡及抑制骨破壞等方面。無論是經(jīng)方還是驗方，均在治療RA的臨床療效及作用機制方面做了大量實驗研究并取得一定進展，為中藥復方治療RA提供了廣闊的應用前景。中藥復方治療RA也存在不足之處，其發(fā)揮作用的有效成分不明確，實驗數(shù)據(jù)可重復性較差。同時，大量臨床研究缺乏長期隨訪及客觀公認的評價指標。如美國風濕病學會核心評分和疾病活動指數(shù)，用來確定其長期療效、提高其公認度等阻礙中藥復方廣泛應用的因素。

另外，“辨證論治”作為在中醫(yī)藥理論體系指導下認識和治療疾病的基本原則之一，在臨床工作中應貫徹始終。然而少部分臨床工作者在中西醫(yī)結(jié)合治療RA時未能遵守該原則，盲目選擇中藥復方，導致臨床療效差強人意，更甚則拖延或加重病情。在臨床運用中西醫(yī)綜合治療RA過程中，如關(guān)節(jié)紅腫疼痛明顯、伴有炎癥指標明顯升高的患者，可選擇二妙散、烏頭湯、桂枝芍藥知母湯等對抑制炎癥因子、改善關(guān)節(jié)癥狀作用較突出的中藥復方加減應用，以加強抗炎、鎮(zhèn)痛作用;若患者關(guān)節(jié)超聲提示滑膜增生，或關(guān)節(jié)腔積液反復發(fā)作，DMARDs療效欠佳者，則可考慮加用桂枝芍藥知母湯、苗藥金烏健骨方、三水白虎湯等對抑制滑膜細胞增生、促進滑膜細胞凋亡作用較明確的中藥復方輔助治療;RA晚期關(guān)節(jié)變形或關(guān)節(jié)超聲提示有骨侵蝕、骨破壞者，可酌情選用獨活寄生湯等延緩RA骨破壞。因此，應在密切結(jié)合中醫(yī)藥理論的前提下，辨證選用中藥復方治療RA，而開展更大樣本、更規(guī)范、更前沿的臨床研究及分子機制研究是目前的主要任務。

參考文獻

[1] 中華醫(yī)學會風濕病學分會.2018中國類風濕關(guān)節(jié)炎診療指南[J].中華內(nèi)科雜志，2018，57（4）：242-251.

[2] 栗占國，張奉春，曾曉峰.風濕北京免疫病學高級教程[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2014：81-91.

[3] 婁多峰，婁玉鈐，李滿意.中華痹病大全[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2019：1-95.

[4] 楊昆蓉，許東云.許東云教授論治類風濕關(guān)節(jié)炎學術(shù)思想總結(jié)[J].風濕病與關(guān)節(jié)炎，2019，8（4）：44-46.

[5] 李滿意，劉紅艷，婁玉鈐.婁多峰教授“虛邪瘀”治痹原則及用藥經(jīng)驗[J].風濕病與關(guān)節(jié)炎，2013，2（12）：42-43.

[6] 姜泉，周新堯.從濕熱瘀論治類風濕關(guān)節(jié)炎[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，5（4）：279-280，287.

[7] XIAO H，JIANG Q，TANG XP，et al.Regularity of prescription and medication of Jiang Quan in treating rheumatoid arthritis[J].Zhongguo Zhong yao za zhi，2019，44（2）：381-387.

[8] 王建，鞏勛，唐曉頗，等.1602例類風濕關(guān)節(jié)炎患者中醫(yī)證候分布特點的多中心橫斷面調(diào)查[J].中醫(yī)雜志，2018，59（11）：963-967.

[9] 張寶成，李雪萍，陳云慧，等.基于三焦痹學說探討桂枝芍藥知母湯治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)理論機制[J].中華中醫(yī)藥雜志，2019，34（6）：2535-2538.

[10] 熊延熙，丁舸.試論二妙散組方配伍意義[J].江西中醫(yī)藥，2016，47（2）：15-16.

[11] 楊波，梁清華，吳丹，等.四妙丸聯(lián)合西藥治療活動期類風濕關(guān)節(jié)炎20例臨床觀察[J].中醫(yī)雜志，2011，52（18）：1566-1569.

[12] 劉喆，考希良.二妙散不同配伍比例干預Wistar大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的實驗研究[J].中華中醫(yī)藥學刊，2013，31（7）：1601-1603，1736.

[13] 考希良，董嘉琪.二妙散不同配伍對大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的抗炎效應[J].中醫(yī)藥學報，2013，41（3）：107-109.

[14] 何蓮花，覃清霞，王晗，等.二妙散對TNF-α誘導的人類風濕關(guān)節(jié)炎成纖維樣滑膜細胞功能的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2020，26（5）：11-17.

[15] 王濤，林靜，狄舒男，等.烏頭湯及其拆方對116例寒濕型類風濕性關(guān)節(jié)炎臨床療效觀察[J].時珍國醫(yī)國藥，2016，27（1）：145-146.

[16] 林也，李鑫，徐智慧，等.烏頭湯聯(lián)合化學藥物治療類風濕關(guān)節(jié)炎有效性及安全性的Meta分析[J].中華中醫(yī)藥學刊，2018，36（11）：2685-2689.

[17] 甄浩冉，李景良.加味烏頭湯外洗聯(lián)合西藥對類風濕關(guān)節(jié)炎患者手關(guān)節(jié)炎癥狀改善的臨床觀察[J].風濕病與關(guān)節(jié)炎，2019，8（1）：25-27.

[18] 陳歡，任香怡，魏江平，等.寒濕環(huán)境對佐劑關(guān)節(jié)炎模型大鼠炎癥反應的影響[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學雜志，2016，22（3）：328-331.

[19] 王丹華，劉春芳，譚淑芳，等.烏頭湯對大鼠的鎮(zhèn)痛作用及初步機制探討[J].中國實驗方劑學雜志，2014，20（10）：109-112.

[20] 王利勤，陳燁文，張宇燕，等.探討張仲景運用桂枝芍藥知母湯治療痹證的理論淵源[J].中華中醫(yī)藥雜志，2016，31（12）：4943-4946.

[21] 劉志隊，史麗璞.加味桂枝芍藥知母湯對活動期寒熱錯雜型類風濕關(guān)節(jié)炎患者ESR、CRP和RF調(diào)控作用分析[J].陜西中醫(yī)，2019，40（1）：82-84

[22] 趙文甲，劉維，吳沅皞.桂枝芍藥知母湯治療類風濕關(guān)節(jié)炎療效及安全性的Meta分析[J].中國老年學雜志，2018，38（18）：4435-4440.

[23] 石巖江，申軍.桂枝芍藥知母湯加減治療對風寒濕痹型類風濕關(guān)節(jié)炎患者血清炎癥因子和OPG及RANKL水平的影響[J].四川中醫(yī)，2018，36（12）：106-109.

[24] 余闐，卿茂盛，肖偉.桂枝芍藥知母湯對類風濕性關(guān)節(jié)炎滑膜細胞凋亡的基因調(diào)控的實驗研究[J].當代醫(yī)學，2010，16（2）：18-20.

[25] ZHANG Q，PENG W，WEI SJ，et al.Guizhi-Shaoyao-Zhimu decoction possesses anti-arthritic effects on type Ⅱcollagen-induced arthritis in rats via suppression of inflammaory reactions，inhibition of invasion & migration ?and induction of apoptosis in synovial fibroblasts[J].Biomedicine Pharmaotherapy，2019，118（1）：1-15.

[26] GUO QY，MAO X，ZHANG YQ，et al.Guizhi-Shaoyao-Zhimu decoction attenuates rheumatoid arthritis partially by reversing inflammation-immune system imbalance[J].J Transl Med，2016，14（1）：165.

[27] 姜泉，王海隆，鞏勛，等.類風濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合診療指南[J].中醫(yī)雜志，2018，59（20）：1794-1800.

[28] AGGARWAL BB，GUPTA SC，SUNG B.Curcumin：an orally bioavailable blocker of TNF and other pro-inflammatory biomarkers[J].Br J Pharmacol，2013，169（8）：1672-1692.

[29] 錢鑫，陳璇，魏剛，等.獨活寄生湯聯(lián)合美洛昔康治療類風濕性關(guān)節(jié)炎臨床觀察[J].中國實驗方劑學雜志，2016，22（7）：173-176.

[30] 馬衛(wèi)國，劉慧，孟鳳仙，等.加味獨活寄生湯對膠原誘導性關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)滑膜及血清中炎癥因子的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2014，20（23）：197-200.

[31] 陳朝蔚，鄭潔，楊沛林，等.獨活寄生湯對膠原性關(guān)節(jié)炎大鼠膝關(guān)節(jié)軟骨細胞退變的干預作用[J].上海中醫(yī)藥大學學報，2016，30（6）：47-51.

[32] 方劍喬，劉金洪，趙天征，等.獨活寄生湯對小鼠膠原性關(guān)節(jié)炎治療作用的研究[J].中國中醫(yī)藥科技，2000，7（5）：289-290，270.

[33] 胡鯤，蘇軍，陳新春，等.貴州黔南地區(qū)20～79歲農(nóng)村居民類風濕關(guān)節(jié)炎患病現(xiàn)狀及危險因素[J].中國公共衛(wèi)生，2019，35（7）：813-817.

[34] 王海清，葉云鳳，饒珈銘，等.廣州15歲及以上人群風濕性關(guān)節(jié)炎流行病學調(diào)查[J].中華疾病控制雜志，2015，19（10）：999-1002.

[35] 馬武開，鐘琴，姚血明，等.金烏健骨湯對甲氨喋呤耐藥類風濕關(guān)節(jié)炎患者的影響[J].中醫(yī)雜志，2010，51（11）：993-995.

[36] 馬武開，寧喬怡，李東曉，等.金烏健骨方兔含藥血清凍干粉對類風濕關(guān)節(jié)炎滑膜細胞增殖作用的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2017，32（4）：1739-1742.

[37] 馬武開，陸道敏，姚血明，等.苗藥金烏健骨方對膠原誘導關(guān)節(jié)炎模型大鼠NF-κB及IL-17表達的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，36（5）：624-628.

[38] 李蓉，姚血明，寧喬怡，等.苗藥金烏健骨方對類風濕關(guān)節(jié)炎滑膜細胞IL-17/IL-17R的影響[J].中藥新藥與臨床藥理，2018，29（5）：546-551.

[39] 楊敏，肖長虹，吳啟富，等.三水白虎湯治療活動期類風濕關(guān)節(jié)炎59例臨床觀察[J].新中醫(yī)，2006，38（10）：52-54.

[40] 楊敏，肖長虹，吳啟富，等.三水白虎湯對膠原誘導性關(guān)節(jié)TNF-α、MMP-1、MMP-3表達的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2008，18（11）：1477-1481.

[41] 高燕，肖長虹，潘超，等.三水白虎湯對滑膜成纖維細胞增殖及IL-6、IL-17分泌的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33（10）：1385-1388.

[42] 潘超，肖長虹，高燕，等.噬菌體隨機十二肽庫淘選三水白虎湯作用于類風濕關(guān)節(jié)炎滑膜細胞的靶點研究[J].中國免疫學雜志，2014，30（4）：446-448，453.

[43] 丁立珉，孫萬邦.細胞因子在類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制中作用的研究進展[J].中國當代醫(yī)藥，2012，19（7）：12-14.

[44] 李沛，王大為，劉曉東.腫瘤壞死因子-α及其受體與類風濕關(guān)節(jié)炎[J].中國藥科大學學報，2011，42（3）：276-283.

[45] 蔡文虹，孫保東，張寶鳳，等.原代類風濕關(guān)節(jié)炎成纖維樣滑膜細胞及成熟細胞系生長特性的比較[J].中國當代醫(yī)藥，2012，19（20）：8-9，15.

[46] 董雅潔，高維娟.bcl-2、bax、caspase-3在細胞凋亡中的作用及其關(guān)系[J].中國老年學雜志，2012，32（21）：4828-4830.

[47] 袁慧慧，趙文明.RANKL信號通路與類風濕性關(guān)節(jié)炎骨破壞的研究進展[J].微生物學免疫學進展，2013，41（2）：56-60.

[48] 李盛村，鮑捷，王國祥.IL-6與OPG/RANKL/RANK信號通路在風濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制中的作用[J].現(xiàn)代預防醫(yī)學，2013，40（5）：933-935.

收稿日期：2020-04-16;修回日期：2020-06-12